Terapeutyczna wymiana osocza, rytuksymab i IV Ig w przypadku ciężkiego ostrego zaostrzenia IPF przyjętego na OIOM (EXCHANGE-IPF)

Idiopatyczne włóknienie płuc (IPF) jest fibroproliferacyjną, nieodwracalną chorobą o nieznanej przyczynie, występującą głównie u pacjentów po 50. IPF jest rzadką, ale śmiertelną chorobą płuc, z szacowaną częstością występowania od 14 do 28/100 000 i medianą czasu przeżycia wynoszącą 3 lata. Ostre zaostrzenie IPF (AE-IPF) jest głównym zdarzeniem IPF, ponieważ jest odpowiedzialne za śmierć 30-50% pacjentów z IPF; jego roczna częstość waha się między 5 a 10%. Aktualne piśmiennictwo wskazuje, że IPF wiąże się z rozwojem procesu autoimmunizacji ukierunkowanego na nabłonkowe i śródbłonkowe komórki płuc. Autoprzeciwciała wiążą się z gorszym rokowaniem. Badanie przeprowadzone przez DONAHOE i in. (Plos One, 2015) wskazują, że połączenie kortykosteroidów, wymian osocza, rytuksymabu i immunoglobulin może poprawić rokowanie w najcięższych postaciach AE-IPF. W tym badaniu obserwowany wskaźnik przeżycia u pacjentów otrzymujących tę kombinację leczenia wynosił 70% w porównaniu z 20% w historycznych grupach kontrolnych. Ta terapeutyczna kombinacja ma na celu zarówno wyeliminowanie, jak i zahamowanie produkcji krążących przeciwciał atakujących płuca. Biorąc pod uwagę wysoką śmiertelność epizodu AE-IPF i potencjalne korzyści z takiego oryginalnego podejścia, kluczowe znaczenie ma dobrze przeprowadzone randomizowane badanie kontrolowane.

Głównym celem jest ocena wpływu wymiany osocza, rytuksymabu, dożylnych immunoglobulin (IVIg) i kortykosteroidów na śmiertelność ogólną w 28. dniu w porównaniu ze standardową terapią kortykosteroidami u pacjentów z hipoksemią przyjętych na OIOM z powodu ciężkiego, ostrego zaostrzenia idiopatycznego włóknienia płuc.

Podstawowym kryterium oceny będzie ogólna śmiertelność w 28. dniu po rozpoczęciu terapii (dzień 1.).

Cele drugorzędne to:

1. Skuteczność:

   1.1. Porównanie ogólnej śmiertelności w dniu 90, po 6 miesiącach i po 12 miesiącach od rozpoczęcia terapii 1.2. Porównanie narażenia z wentylacją mechaniczną 1.3. Porównanie długości pobytu na OIT i pobytu w szpitalu 1.4. Aby porównać ewolucję wyniku Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) 1,5. Porównanie ewolucji radiologicznej 1.6. Porównanie ewolucji biomarkerów uszkodzenia płuc w osoczu 1.7. Porównanie zmian poziomu krążących autoprzeciwciał przed i po terapii 1.8. Porównanie ewolucji proporcji fibrocytów krwi 1.9. Ocena czynności układu oddechowego po 3 miesiącach i porównanie dostępnych wcześniej danych.

   1.10. Ocena jakości życia (SF36), autonomii (ADL) i siły mięśni (MRC) po 3 miesiącach od włączenia (zob. aneks)

2. Bezpieczeństwo:

   2.1. Porównanie występowania zakażeń związanych z opieką zdrowotną 2.2. Opisanie specyficznych powikłań związanych z leczeniem eksperymentalnym

   Kryteriami oceny drugorzędowej są:

3. Skuteczność:

   3.1. Całkowita śmiertelność w dniu 90, po 6 miesiącach i po 12 miesiącach 3.2. Liczba dni życia bez wentylacji mechanicznej między włączeniem do dnia 28. 3.3. Długość pobytu na OIT i pobytu w szpitalu 3.4. Zmiany wyniku SOFA z D1 do D3, D7, D16, D21, D28 lub dnia wypisu z OIT odpowiednio 3.5. Zróżnicowanie globalnego zasięgu nacieków tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT) między początkową HRCT a D90 3.6. Zmiany biomarkerów plazmatycznych uszkodzenia płuc (KL-6, SP-D) od D1 do D16, D21, D28 i D90 3.7. Zmiany poziomu krążących przeciwciał (anty-periplakin, anty-HSP70 i anty-wimentyna) od D1 do D28 i D90 3.8. Zmiany proporcji fibrocytów krwi od D1 do D16, D28 i D90

4. Bezpieczeństwo:

4.1. Odsetek pacjentów z co najmniej jednym epizodem jakiegokolwiek zakażenia związanego z opieką zdrowotną między włączeniem do D28 4.2. Opisane zostaną następujące powikłania w grupie eksperymentalnej: 4.2.1. Odsetek powikłań związanych z cewnikiem między włączeniem a D16 4.2.2. Liczba jednostek krwi przetoczonych między włączeniem a dniem 28. 4.2.3. Odsetek poważnych krwawień według Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy 4.2.4. Odsetek pacjentów, u których wystąpiła ostra niewydolność nerek w 28. dniu według wytycznych Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) 4.2.5. Odsetek pacjentów z reakcją anafilaktyczną w dniu 28

Projekt eksperymentu to wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane, otwarte badanie wyższości w grupach równoległych. Populacją objętą badaniem są pacjenci OIOM ze stosunkiem ciśnienie cząstkowe tlenu/frakcji inspirowanej tlenem (PaO2/FIO2) < 200 i rozpoznaniem ostrego zaostrzenia idiopatycznego włóknienia płuc.

Grupa eksperymentalna otrzyma kombinację:

1. Bolus metyloprednizolonu 1 g i.v. dzień 1, następnie 20 mg/dzień (lub doustny odpowiednik prednizonu) przez 21 dni;
2. Dziewięć terapeutycznych wymian osocza o wartości 1,5-krotności szacowanej objętości osocza przy użyciu albuminy: soli fizjologicznej (3:1) lub świeżo mrożonego osocza w przypadku międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) wyższego niż 1,5, w dniach 1,2,3,5,7, 9,11,13,15; następnie podanie małej dawki dożylnej immunoglobuliny (100 mg/kg)
3. Rytuksymab 1 g i.v. w dniach 7 i 15 (po terapeutycznej wymianie osocza i premedykacji);
4. Immunoglobulina dożylna 0,5 g/kg/d w dniach 16-19.

Grupa referencyjna otrzyma:

Dożylny bolus metyloprednizolonu 10 mg/kg (maks. 1g) w dniach 1, 2 i 3, następnie 1 mg/kg/d przez 1 tydzień i 0,75 mg/kg/d przez 1 tydzień, następnie 0,5 mg/kg/d przez 1 tydzień i 0,25 mg/kg/d przez 1 tydzień i 0,125 mg/kg/dobę do dnia 90. Zmień na doustny prednizon, gdy tylko droga doustna będzie dostępna.

Inne procedury dodane przez badania:

Pobieranie krwi do seryjnych biomarkerów uszkodzenia płuc w surowicy, oznaczanie fibrocytów i pomiary krążących przeciwciał

Zagrożenia dodane przez badanie: C Liczba wybranych przedmiotów: 40 Liczba ośrodków: 17

Okres badań:

Okres włączenia: 36 miesięcy Długość uczestnictwa: jeden rok

• Maksymalny okres między selekcją a włączeniem: 3 dni
• Okres leczenia: 90 dni
• Okres obserwacji: 1 rok +/- 2 tygodnie
• Całkowity okres badań: 48 miesięcy