Échange plasmatique thérapeutique, rituximab et Ig IV pour l'exacerbation aiguë sévère de la FPI admis en soins intensifs (EXCHANGE-IPF)

La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie fibroproliférative irréversible de cause inconnue, survenant principalement chez les patients de plus de 50 ans. La FPI est une maladie pulmonaire rare mais mortelle, avec une prévalence estimée de 14 à 28/100 000 et une durée médiane de survie de 3 ans. L'exacerbation aiguë de la FPI (EI-FPI) est un événement majeur de la FPI, car elle est responsable du décès de 30 à 50 % des patients atteints de FPI ; son incidence annuelle varie entre 5 et 10 %. La littérature actuelle indique que l'IPF est associée au développement d'un processus d'auto-immunité ciblant les cellules pulmonaires épithéliales et endothéliales. Les auto-anticorps ont été associés à un pronostic plus sombre. Une étude de DONAHOE et al. (Plos One, 2015) indique que l'association des corticoïdes, des échanges plasmatiques, du rituximab et des immunoglobulines peut améliorer le pronostic des formes les plus sévères d'AE-IPF. Dans cette étude, le taux de survie observé chez les patients recevant cette combinaison de traitement était de 70 % contre 20 % chez les témoins historiques. Cette approche de combinaison thérapeutique vise à la fois à éliminer et à inhiber la production d'anticorps circulants ciblant les poumons. Compte tenu du taux de mortalité élevé d'un épisode d'AE-IPF et du bénéfice potentiel d'une telle approche originale, un essai contrôlé randomisé bien mené est essentiel.

L'objectif principal est d'évaluer l'impact sur la mortalité globale au jour 28 des échanges plasmatiques, du rituximab, des immunoglobulines intraveineuses (IgIV) et de l'administration de corticoïdes par rapport à la corticothérapie standard chez les patients hypoxémiques admis en réanimation pour une exacerbation aiguë sévère de la fibrose pulmonaire idiopathique.

Le principal critère d'évaluation sera la mortalité globale au jour 28 après le début du traitement (jour 1).

Les objectifs secondaires sont les suivants :

1. Efficacité:

   1.1. Comparer la mortalité globale au jour 90, à 6 mois et à 12 mois après le début du traitement 1.2. Comparer l'exposition à la ventilation mécanique 1.3. Comparer la durée d'USI et d'hospitalisation 1.4. Comparer l'évolution du score SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) 1.5. Comparer l'évolution radiologique 1.6. Comparer l'évolution des biomarqueurs de lésions pulmonaires dans le plasma 1.7. Comparer les changements des taux d'auto-anticorps circulants avant et après le traitement 1.8. Comparer l'évolution de la proportion de fibrocytes sanguins 1.9. Évaluer la fonction respiratoire à 3 mois et comparer les données précédemment disponibles.

   1.10. Pour évaluer les scores de qualité de vie (SF36), d'autonomie (AVQ) et de force musculaire (MRC) à 3 mois d'inclusion (Cf annexe)

2. Sécurité:

   2.1. Comparer la survenue d'infections nosocomiales 2.2. Décrire les complications spécifiques associées au traitement expérimental

   Les critères d'évaluation secondaires sont les suivants :

3. Efficacité:

   3.1. Mortalité globale à J90, à 6 mois et à 12 mois 3.2. Nombre de jours en vie sans ventilation mécanique entre l'inclusion et le jour 28 3.3. Durée du séjour en soins intensifs et à l'hôpital 3.4. Modifications du score SOFA de J1 à J3, J7, J16, J21, J28 ou jour de sortie de l'USI, selon le cas 3.5. Variation de l'étendue globale des infiltrats de tomodensitométrie à haute résolution (HRCT) entre le HRCT initial et J90 3.6. Modifications des biomarqueurs plasmatiques des lésions pulmonaires (KL-6, SP-D) de J1 à J16, J21, J28 et J90 3.7. Evolution des taux d'anticorps circulants (anticorps anti-périplakine, anti-HSP70 et anti-vimentine) de J1 à J28 et J90 3.8. Évolution de la proportion de fibrocytes sanguins de J1 à J16, J28 et J90

4. Sécurité:

4.1. Proportion de patients ayant eu au moins un épisode d'infection nosocomiale entre l'inclusion et J28 4.2. Les complications suivantes dans le groupe expérimental seront décrites : 4.2.1. Proportion de complications liées au cathéter entre l'inclusion et J16 4.2.2. Nombre d'unités de sang transfusées entre l'inclusion et le jour 28. 4.2.3. Proportion d'hémorragies majeures selon l'International Society On Thrombosis And Haemostasis 4.2.4. Proportion de patients avec survenue d'une insuffisance rénale aiguë à J28, selon les recommandations du Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) 4.2.5. Proportion de patients ayant une réaction anaphylactique au jour 28

La conception expérimentale est un essai de supériorité multicentrique, randomisé, contrôlé et ouvert en groupes parallèles. La population concernée est constituée de patients en réanimation avec un rapport Pression partielle d'oxygène/Fraction inspirée d'oxygène (PaO2/FIO2) < 200 et un diagnostic d'exacerbation aiguë de fibrose pulmonaire idiopathique.

Le groupe expérimental recevra une combinaison de :

1. Bolus de méthylprednisolone de 1g i.v. jour 1, puis 20 mg/jour (ou équivalent prednisone oral) pendant 21 jours ;
2. Neuf échanges plasmatiques thérapeutiques de 1,5x les volumes plasmatiques estimés en utilisant de l'albumine : solution saline (3:1) ou du plasma frais congelé en cas de rapport international normalisé (INR) supérieur à 1,5, aux jours 1, 2, 3, 5, 7, 9,11,13,15 ; suivi de l'administration d'une faible dose d'immunoglobuline intraveineuse (100 mg/kg)
3. Rituximab 1 g i.v. aux jours 7 et 15 (après échange plasmatique thérapeutique et prémédication) ;
4. Immunoglobuline intraveineuse 0,5 g/kg/j les jours 16 à 19.

Le groupe de référence recevra :

Bolus intraveineux de méthylprednisolone de 10 mg/kg (max. 1g) les jours 1, 2 et 3, puis 1 mg/kg/j pendant 1 semaine, et 0,75 mg/kg/j pendant 1 semaine, puis 0,5 mg/kg/j pendant 1 semaine, et 0,25 mg/kg/j pendant 1 semaine, et 0,125 mg/kg/j jusqu'au jour 90. Passer à la prednisone orale dès que la voie orale est disponible.

Autres procédures ajoutées par la recherche :

Prélèvement sanguin pour les biomarqueurs sériques des lésions pulmonaires en série, la détermination des fibrocytes et les mesures des anticorps circulants

Risques ajoutés par la recherche : C Nombre de sujets choisis : 40 Nombre de centres : 17

Période de recherche :

Période d'inclusion : 36 mois Durée de participation : un an

• Délai maximum entre la sélection et l'inclusion : 3 jours
• Durée du traitement : 90 jours
• Période de suivi : 1 an +/- 2 semaines
• Durée totale de la recherche : 48 mois