Recambio Terapéutico de Plasma, Rituximab e Ig IV para Exacerbación Aguda Severa de FPI Ingresados ​​en UCI (EXCHANGE-IPF)

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad fibroproliferativa irreversible de causa desconocida que se presenta principalmente en pacientes mayores de 50 años. La FPI es una enfermedad pulmonar rara pero fatal, con una prevalencia estimada de 14 a 28/100000 y una mediana de supervivencia de 3 años. La exacerbación aguda de la FPI (AE-FPI) es un evento importante de la FPI, ya que es responsable de la muerte del 30-50 % de los pacientes con FPI; su incidencia anual varía entre 5 y 10%. La literatura actual indica que la FPI está asociada con el desarrollo de un proceso de autoinmunidad dirigido a las células pulmonares epiteliales y endoteliales. Los autoanticuerpos se han asociado con un peor pronóstico. Un estudio de DONAHOE et al. (Plos One, 2015) indica que la combinación de corticoides, plasmaféresis, rituximab e inmunoglobulinas puede mejorar el pronóstico de las formas más graves de AE-FPI. En ese estudio, la tasa de supervivencia observada en pacientes que recibieron esta combinación de tratamiento fue del 70 % en comparación con el 20 % en los controles históricos. Este enfoque de combinación terapéutica está diseñado tanto para eliminar como para inhibir la producción de anticuerpos circulantes dirigidos a los pulmones. Teniendo en cuenta la alta tasa de mortalidad de un episodio de AE-IPF y el beneficio potencial de un enfoque tan original, es fundamental un ensayo controlado aleatorio bien realizado.

El objetivo principal es evaluar el impacto sobre la mortalidad global en el día 28 de los recambios plasmáticos, rituximab, inmunoglobulinas intravenosas (IgIV) y la administración de corticosteroides frente a la terapia estándar con corticosteroides en pacientes hipoxémicos ingresados ​​en UCI por exacerbación aguda grave de fibrosis pulmonar idiopática.

El criterio de evaluación principal será la mortalidad general el día 28 después del inicio de la terapia (Día 1).

Los objetivos secundarios son los siguientes:

1. Eficacia:

   1.1. Comparar la mortalidad global al día 90, a los 6 meses ya los 12 meses del inicio de la terapia 1.2. Comparar la exposición a la ventilación mecánica 1.3. Comparar la estancia en UCI y hospitalaria 1.4. Comparar la evolución de la puntuación 1,5 de la Evaluación Secuencial de Fallo Orgánico (SOFA). Comparar la evolución radiológica 1.6. Comparar la evolución de los biomarcadores de lesión pulmonar en plasma 1.7. Comparar los cambios en los niveles de autoanticuerpos circulantes antes y después de la terapia 1.8. Comparar la evolución de la proporción de fibrocitos sanguíneos 1.9. Evaluar la función respiratoria a los 3 meses y comparar los datos previamente disponibles.

   1.10. Evaluar puntuaciones de calidad de vida (SF36), autonomía (AVD) y fuerza muscular (MRC) a los 3 meses de inclusión (Cf anexo)

2. Seguridad:

   2.1. Comparar la ocurrencia de infecciones asociadas a la asistencia sanitaria 2.2. Describir las complicaciones específicas asociadas al tratamiento experimental

   Los criterios secundarios de evaluación son los siguientes:

3. Eficacia:

   3.1. Mortalidad global al día 90, a los 6 meses ya los 12 meses 3.2. Número de días de vida sin ventilación mecánica entre la inclusión y el día 28 3.3. Duración de la estancia en la UCI y en el hospital 3.4. Cambios en la puntuación SOFA de D1 a D3, D7, D16, D21, D28 o el día del alta de la UCI, según corresponda 3.5. Variación de la extensión global de los infiltrados de tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) entre HRCT inicial y D90 3.6. Cambios en los biomarcadores plasmáticos de lesión pulmonar (KL-6, SP-D) de D1 a D16, D21, D28 y D90 3.7. Cambios en los niveles de anticuerpos circulantes (anticuerpos anti-periplaquina, anti-HSP70 y anti-vimentina) de D1 a D28 y D90 3.8. Cambios en la proporción de fibrocitos sanguíneos de D1 a D16, D28 y D90

4. Seguridad:

4.1. Proporción de pacientes con al menos un episodio de cualquier infección asociada a la atención sanitaria entre la inclusión y el D28 4.2. Se describirán las siguientes complicaciones en el grupo experimental: 4.2.1. Proporción de complicaciones ligadas a catéter entre inclusión y D16 4.2.2. Número de unidades de sangre transfundidas entre la inclusión y el día 28. 4.2.3. Proporción de hemorragia mayor según la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia 4.2.4. Proporción de pacientes con aparición de insuficiencia renal aguda en D28, según las directrices Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) 4.2.5. Proporción de pacientes con reacción anafiláctica el día 28

El diseño experimental es un ensayo de superioridad multicéntrico, aleatorizado, controlado y abierto en grupos paralelos. La población involucrada son pacientes de UCI con una relación Presión Parcial de oxígeno/Fracción inspirada de oxígeno (PaO2/FIO2) < 200 y un diagnóstico de exacerbación aguda de fibrosis pulmonar idiopática.

El grupo experimental recibirá una combinación de:

1. Bolo de metilprednisolona de 1 g i.v. el día 1, luego 20 mg/día (o el equivalente de prednisona oral) durante 21 días;
2. Nueve intercambios de plasma terapéuticos de 1,5x los volúmenes de plasma estimados usando albúmina: solución salina (3:1) o plasma fresco congelado en caso de una Relación Internacional Normalizada (INR) superior a 1,5, en los días 1, 2, 3, 5, 7, 9,11,13,15; seguido de la administración de una dosis baja de inmunoglobulina intravenosa (100 mg/kg)
3. Rituximab 1 g i.v. los días 7 y 15 (después de la plasmaféresis terapéutica y premedicación);
4. Inmunoglobulina intravenosa 0,5 g/kg/d los días 16 a 19.

El grupo de referencia recibirá:

Bolo de metilprednisolona intravenosa de 10 mg/kg (máx. 1g) los días 1, 2 y 3, luego 1 mg/kg/d durante 1 semana y 0,75 mg/kg/d durante 1 semana, luego 0,5 mg/kg/d durante 1 semana y 0,25 mg/kg/d durante 1 semana y 0,125 mg/kg/d hasta el día 90. Cambie a prednisona oral tan pronto como esté disponible la vía oral.

Otros procedimientos añadidos por la investigación:

Muestreo de sangre para biomarcadores de lesión pulmonar en suero en serie, determinación de fibrocitos y mediciones de anticuerpos circulantes

Riesgos añadidos por la investigación: C Número de sujetos elegidos: 40 Número de centros: 17

Período de investigación:

Período de inclusión: 36 meses Duración de la participación: un año

• Plazo máximo entre selección e inclusión: 3 días
• Período de tratamiento: 90 días
• Período de seguimiento: 1 año +/- 2 semanas
• Periodo total de investigación: 48 meses