Terapeutisk plasmaudskiftning, rituximab og IV Ig til svær akut forværring af IPF indlagt på intensivafdeling (EXCHANGE-IPF)

Idiopatisk lungefibrose (IPF) er en fibroproliferativ, irreversibel sygdom af ukendt årsag, der hovedsageligt forekommer hos patienter over 50 år. IPF er en sjælden, men dødelig lungesygdom med en estimeret prævalens på 14 til 28/100000 og en median overlevelsestid på 3 år. Akut forværring af IPF (AE-IPF) er en stor begivenhed af IPF, da den er ansvarlig for 30-50 % af IPF-patienternes død; dens årlige forekomst varierer mellem 5 og 10 %. Den nuværende litteratur indikerer, at IPF er forbundet med udviklingen af ​​en autoimmunitetsproces rettet mod epitel- og endotellungeceller. Autoantistoffer er blevet forbundet med en dårligere prognose. En undersøgelse af DONAHOE et al. (Plos One, 2015) indikerer, at kombinationen af ​​kortikosteroider, plasmaudvekslinger, rituximab og immunglobuliner kan forbedre prognosen for de mest alvorlige former for AE-IPF. I denne undersøgelse var den observerede overlevelsesrate hos patienter, der fik denne kombination af behandling, 70 % sammenlignet med 20 % i historiske kontroller. Denne terapeutiske kombinationstilgang er designet både til at eliminere og hæmme produktionen af ​​cirkulerende antistoffer rettet mod lungerne. I betragtning af den høje dødelighed af en AE-IPF-episode og den potentielle fordel ved en sådan original tilgang, er et veludført randomiseret kontrolleret forsøg kritisk.

Hovedformålet er at evaluere indvirkningen på den samlede dødelighed på dag 28 af plasmaudvekslinger, rituximab, intravenøse immunglobuliner (IVIg) og kortikosteroidadministration versus standard kortikosteroidbehandling hos hypoxæmiske patienter indlagt på intensivafdeling for alvorlig akut forværring af idiopatisk lungefibrose.

Det primære vurderingskriterium vil være den samlede dødelighed på dag 28 efter påbegyndelse af behandlingen (dag 1).

Sekundære mål er følgende:

1. Effektivitet:

   1.1. For at sammenligne den samlede dødelighed på dag 90, 6 måneder og 12 måneder efter påbegyndelse af behandlingen 1.2. Sådan sammenlignes eksponeringen for mekanisk ventilation 1.3. At sammenligne længden af ​​ICU og hospitalsophold 1.4. For at sammenligne udviklingen af ​​Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score 1,5. At sammenligne den radiologiske udvikling 1.6. For at sammenligne udviklingen af ​​biomarkører for lungeskade i plasma 1.7. For at sammenligne ændringerne i niveauer af cirkulerende autoantistoffer før og efter behandling 1.8. For at sammenligne udviklingen af ​​blodfibrocytter andel 1,9. At evaluere respiratorisk funktion efter 3 måneder og sammenligne tidligere tilgængelige data.

   1.10. At vurdere livskvalitet (SF36), autonomi (ADL) og muskelstyrkescore (MRC) efter 3 måneders inklusion (jf. bilag)

2. Sikkerhed:

   2.1. At sammenligne forekomsten af ​​sundhedsrelaterede infektioner 2.2. At beskrive de specifikke komplikationer forbundet med den eksperimentelle behandling

   Sekundære vurderingskriterier er følgende:

3. Effektivitet:

   3.1. Samlet dødelighed på dag 90, ved 6 måneder og ved 12 måneder 3.2. Antal dage i live uden mekanisk ventilation mellem inklusion og dag 28 3.3. Længde af intensivafdelingsophold og hospitalsophold 3.4. Ændringer i SOFA-score fra D1 til D3, D7, D16, D21, D28 eller udskrivelsesdag fra ICU, alt efter hvad der er relevant 3.5. Variation af det globale omfang af højopløsningscomputertomografi (HRCT) infiltrater mellem initial HRCT og D90 3.6. Ændringer i plasmatiske biomarkører for lungeskade (KL-6, SP-D) fra D1 til D16, D21, D28 og D90 3.7. Ændringer i niveauer af cirkulerende antistoffer (anti-periplakin, anti-HSP70 og anti-vimentin antistoffer) fra D1 til D28 og D90 3.8. Ændringer i andelen af ​​blodfibrocytter fra D1 til D16, D28 og D90

4. Sikkerhed:

4.1. Andel af patienter med mindst én episode af enhver sundhedsrelateret infektion mellem inklusion og D28 4.2. Følgende komplikationer i forsøgsgruppen vil blive beskrevet: 4.2.1. Andel af kateterforbundne komplikationer mellem inklusion og D16 4.2.2. Antal blodenheder transfunderet mellem inklusion og dag 28. 4.2.3. Andel af større blødninger ifølge International Society On Thrombosis And Haemostasis 4.2.4. Andel af patienter med forekomst af akut nyresvigt ved D28 i henhold til Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) retningslinjerne 4.2.5. Andel af patienter med anafylaktisk reaktion på dag 28

Det eksperimentelle design er multicenter, randomiseret, kontrolleret, åbent overlegenhedsforsøg i parallelle grupper. Den involverede population er ICU-patienter med et partialtryk af oxygen/fraktion inspireret af oxygen (PaO2/FIO2) ratio < 200 og en diagnose af akut forværring af idiopatisk lungefibrose.

Forsøgsgruppen vil modtage en kombination af:

1. Methylprednisolon bolus på 1 g i.v. dag 1, derefter 20 mg/dag (eller oral prednisonækvivalent) i 21 dage;
2. Ni terapeutiske plasmaudvekslinger på 1,5x de estimerede plasmavolumener ved brug af albumin:saltvand (3:1) eller frisk frosset plasma i tilfælde af en International Normalized Ratio (INR) over 1,5, på dag 1,2,3,5,7, 9,11,13,15; efterfulgt af administration af lav dosis intravenøst ​​immunglobulin (100 mg/kg)
3. Rituximab 1 g i.v. på dag 7 og 15 (efter terapeutisk plasmaudskiftning og præmedicinering);
4. Intravenøst ​​immunglobulin 0,5 g/kg/d på dag 16 til 19.

Referencegruppen modtager:

Intravenøs methylprednisolon bolus på 10 mg/kg (max. 1g) på dag 1, 2 og 3, derefter 1 mg/kg/d i 1 uge og 0,75 mg/kg/d i 1 uge, derefter 0,5 mg/kg/d i 1 uge og 0,25 mg/kg/d i 1 uge og 0,125 mg/kg/d indtil dag 90. Skift til oral prednison, så snart den orale vej er tilgængelig.

Andre procedurer tilføjet af forskningen:

Blodprøvetagning for seriel serum lungeskade biomarkører, fibrocytbestemmelse og målinger af cirkulerende antistoffer

Risici tilføjet af forskningen: C Antal valgte emner: 40 Antal centre: 17

Forskningsperiode:

Inklusionsperiode: 36 måneder. Deltagelsens varighed: et år

• Maksimal periode mellem udvælgelse og optagelse: 3 dage
• Behandlingsperiode: 90 dage
• Opfølgningsperiode: 1 år +/- 2 uger
• Samlet forskningsperiode: 48 måneder