Terapeutisk plasmautveksling, rituximab og IV Ig for alvorlig akutt forverring av IPF innlagt på intensivavdelingen (EXCHANGE-IPF)

Idiopatisk lungefibrose (IPF) er en fibroproliferativ, irreversibel sykdom av ukjent årsak, som hovedsakelig forekommer hos pasienter over 50 år. IPF er en sjelden, men dødelig lungesykdom, med en estimert prevalens på 14 til 28/100 000 og en median overlevelsestid på 3 år. Akutt forverring av IPF (AE-IPF) er en viktig hendelse av IPF, siden den er ansvarlig for døden til 30-50 % av IPF-pasientene; dens årlige forekomst varierer mellom 5 og 10 %. Den nåværende litteraturen indikerer at IPF er assosiert med utviklingen av en autoimmunitetsprosess rettet mot epitel- og endotellungeceller. Autoantistoffer har vært assosiert med dårligere prognose. En studie av DONAHOE et al. (Plos One, 2015) indikerer at kombinasjonen av kortikosteroider, plasmautvekslinger, rituximab og immunglobuliner kan forbedre prognosen for de mest alvorlige formene for AE-IPF. I den studien var den observerte overlevelsesraten hos pasienter som fikk denne kombinasjonen av behandling 70 % sammenlignet med 20 % i historiske kontroller. Denne terapeutiske kombinasjonstilnærmingen er designet både for å eliminere og hemme produksjonen av sirkulerende antistoffer rettet mot lungene. Tatt i betraktning den høye dødeligheten av en AE-IPF-episode og den potensielle fordelen med en slik original tilnærming, er en godt gjennomført randomisert kontrollert studie kritisk.

Hovedmålet er å evaluere innvirkningen på total dødelighet på dag 28 av plasmautvekslinger, rituximab, intravenøse immunoglobuliner (IVIg) og kortikosteroidadministrasjon versus standard kortikosteroidbehandling hos hypoksemiske pasienter innlagt på intensivavdeling for alvorlig akutt forverring av idiopatisk lungefibrose.

Det primære vurderingskriteriet vil være total dødelighet på dag 28 etter behandlingsstart (dag 1).

Sekundære mål er følgende:

1. Effektivitet:

   1.1. For å sammenligne den totale dødeligheten på dag 90, ved 6 måneder og ved 12 måneder etter behandlingsstart 1.2. For å sammenligne eksponeringen for mekanisk ventilasjon 1.3. For å sammenligne lengden på intensivavdelingen og sykehusoppholdet 1.4. For å sammenligne utviklingen av Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score 1,5. For å sammenligne den radiologiske utviklingen 1.6. For å sammenligne utviklingen av biomarkører for lungeskade i plasma 1.7. For å sammenligne endringene i sirkulerende autoantistoffnivåer før og etter terapi 1.8. For å sammenligne utviklingen av blodfibrocytter andel 1,9. For å evaluere respirasjonsfunksjonen etter 3 måneder og sammenligne tidligere tilgjengelige data.

   1.10. For å vurdere livskvalitet (SF36), autonomi (ADL) og muskelstyrkescore (MRC) ved 3 måneders inkludering (jf vedlegg)

2. Sikkerhet:

   2.1. For å sammenligne forekomsten av helserelatert infeksjon 2.2. For å beskrive de spesifikke komplikasjonene knyttet til den eksperimentelle behandlingen

   Sekundære vurderingskriterier er følgende:

3. Effektivitet:

   3.1. Total dødelighet ved dag 90, ved 6 måneder og ved 12 måneder 3.2. Antall dager i live uten mekanisk ventilasjon mellom inklusjon og dag 28 3.3. Lengde på ICU-opphold og sykehusopphold 3.4. Endringer i SOFA-score fra D1 til D3, D7, D16, D21, D28 eller utskrivningsdag fra intensivavdelingen 3.5. Variasjon av global utstrekning av høyoppløselig computertomografi (HRCT) infiltrater mellom innledende HRCT og D90 3.6. Endringer i plasmatiske biomarkører for lungeskade (KL-6, SP-D) fra D1 til D16, D21, D28 og D90 3.7. Endringer i sirkulerende antistoffnivåer (anti-periplakin, anti-HSP70 og anti-vimentin antistoffer) fra D1 til D28 og D90 3.8. Endringer i andelen blodfibrocytter fra D1 til D16, D28 og D90

4. Sikkerhet:

4.1. Andel pasienter med minst én episode av enhver helsevesen-assosiert infeksjon mellom inkludering og D28 4.2. Følgende komplikasjoner i forsøksgruppen vil bli beskrevet: 4.2.1. Andel kateterbundne komplikasjoner mellom inklusjon og D16 4.2.2. Antall blodenheter transfundert mellom inklusjon og dag 28. 4.2.3. Andel større blødninger i henhold til International Society On Thrombosis And Hemostasis 4.2.4. Andel pasienter med forekomst av akutt nyresvikt ved D28, i henhold til retningslinjene for nyresykdomsforbedrende globale utfall (KDIGO) 4.2.5. Andel pasienter med anafylaktisk reaksjon på dag 28

Det eksperimentelle designet er multisenter, randomisert, kontrollert, åpent overlegenhetsforsøk i parallelle grupper. Populasjonen som er involvert er ICU-pasienter med et partialtrykk av oksygen/fraksjon inspirert av oksygen (PaO2/FIO2) ratio < 200 og en diagnose av akutt forverring av idiopatisk lungefibrose.

Eksperimentgruppen vil motta en kombinasjon av:

1. Metylprednisolon bolus på 1 g i.v. dag 1, deretter 20 mg/dag (eller oral prednisonekvivalent) i 21 dager;
2. Ni terapeutiske plasmautvekslinger på 1,5 ganger de estimerte plasmavolumene ved bruk av albumin:saltvann (3:1) eller fersk frossen plasma ved en International Normalized Ratio (INR) over 1,5, på dagene 1,2,3,5,7, 9,11,13,15; etterfulgt av administrering av lav dose intravenøst ​​immunglobulin (100 mg/kg)
3. Rituximab 1 g i.v. på dag 7 og 15 (etter terapeutisk plasmautveksling og premedisinering);
4. Intravenøst ​​immunglobulin 0,5 g/kg/d på dag 16 til 19.

Referansegruppen vil motta:

Intravenøs metylprednisolon bolus på 10 mg/kg (maks. 1g) på dag 1, 2 og 3, deretter 1 mg/kg/d i 1 uke, og 0,75 mg/kg/d i 1 uke, deretter 0,5 mg/kg/d i 1 uke og 0,25 mg/kg/d i 1 uke, og 0,125 mg/kg/d til dag 90. Skift til oral prednison så snart oral vei er tilgjengelig.

Andre prosedyrer lagt til av forskningen:

Blodprøvetaking for seriell serum lungeskade biomarkører, fibrocyttbestemmelse og sirkulerende antistoffer målinger

Risikoer lagt til av forskningen: C Antall emner valgt: 40 Antall sentre: 17

Forskningsperiode:

Inkluderingsperiode: 36 måneder Deltakelseslengde: ett år

• Maksimal periode mellom utvelgelse og inkludering: 3 dager
• Behandlingstid: 90 dager
• Oppfølgingstid: 1 år +/- 2 uker
• Total forskningsperiode: 48 måneder