Terapeutická výměna plazmy, rituximab a IV Ig pro těžkou akutní exacerbaci IPF Přijata na JIP (EXCHANGE-IPF)

Idiopatická plicní fibróza (IPF) je fibroproliferativní, ireverzibilní onemocnění neznámé příčiny, vyskytující se především u pacientů starších 50 let. IPF je vzácné, ale fatální plicní onemocnění s odhadovanou prevalencí 14 až 28/100 000 a střední dobou přežití 3 roky. Akutní exacerbace IPF (AE-IPF) je hlavní událostí IPF, protože je odpovědná za úmrtí 30–50 % pacientů s IPF; jeho roční incidence kolísá mezi 5 a 10 %. Současná literatura uvádí, že IPF je spojena s rozvojem autoimunitního procesu zaměřeného na epiteliální a endoteliální plicní buňky. Autoprotilátky byly spojeny s horší prognózou. Studie DONAHOE et al. (Plos One, 2015) naznačuje, že kombinace kortikosteroidů, výměn plazmy, rituximabu a imunoglobulinů může zlepšit prognózu nejzávažnějších forem AE-IPF. V této studii byla pozorovaná míra přežití u pacientů dostávajících tuto kombinaci léčby 70 % ve srovnání s 20 % u historických kontrol. Tento terapeutický kombinovaný přístup je navržen tak, aby eliminoval a inhiboval produkci cirkulujících protilátek zacílených na plíce. S ohledem na vysokou mortalitu epizody AE-IPF a potenciální přínos takového originálního přístupu je kriticky důležitá dobře provedená randomizovaná kontrolovaná studie.

Hlavním cílem je zhodnotit dopad na celkovou mortalitu 28. den výměny plazmy, rituximabu, intravenózních imunoglobulinů (IVIg) a podávání kortikosteroidů oproti standardní léčbě kortikosteroidy u hypoxemických pacientů přijatých na JIP pro těžkou akutní exacerbaci idiopatické plicní fibrózy.

Primárním hodnotícím kritériem bude celková mortalita 28. den po zahájení terapie (1. den).

Sekundární cíle jsou následující:

1. Účinnost:

   1.1. Porovnat celkovou mortalitu v 90. den, v 6. měsíci a ve 12. měsíci po zahájení terapie 1.2. Porovnat expozici s mechanickou ventilací 1.3. Porovnat délku JIP a hospitalizace 1.4. Porovnat vývoj skóre sekvenčního hodnocení orgánového selhání (SOFA) 1,5. Porovnat radiologický vývoj 1.6. Porovnat vývoj biomarkerů poškození plic v plazmě 1.7. Porovnat změny hladin cirkulujících autoprotilátek před a po terapii 1.8. Porovnat vývoj podílu krevních fibrocytů 1,9. Vyhodnotit funkci dýchání po 3 měsících a porovnat dříve dostupná data.

   1.10. Posoudit skóre kvality života (SF36), autonomie (ADL) a svalové síly (MRC) po 3 měsících zařazení (viz příloha)

2. Bezpečnost:

   2.1. Porovnat výskyt infekcí spojených se zdravotní péčí 2.2. Popsat specifické komplikace spojené s experimentální léčbou

   Sekundární hodnotící kritéria jsou následující:

3. Účinnost:

   3.1. Celková mortalita v 90. den, v 6. měsíci a ve 12. měsíci 3.2. Počet dní života bez umělé ventilace mezi inkluzí a dnem 28 3.3. Délka pobytu na JIP a hospitalizace 3.4. Změny skóre SOFA z D1 na D3, D7, D16, D21, D28 nebo den propuštění z JIP podle potřeby 3.5. Variace globálního rozsahu infiltrátů výpočetní tomografie s vysokým rozlišením (HRCT) mezi počáteční HRCT a D90 3.6. Změny plazmatických biomarkerů poškození plic (KL-6, SP-D) z D1 na D16, D21, D28 a D90 3.7. Změny hladin cirkulujících protilátek (anti-periplakin, anti-HSP70 a anti-vimentin protilátky) z D1 na D28 a D90 3.8. Změny podílu krevních fibrocytů z D1 na D16, D28 a D90

4. Bezpečnost:

4.1. Podíl pacientů s alespoň jednou epizodou jakékoli infekce spojené se zdravotní péčí mezi zařazením a D28 4.2. Budou popsány následující komplikace v experimentální skupině: 4.2.1. Podíl komplikací spojených s katetrem mezi inkluzí a D16 4.2.2. Počet krevních jednotek transfundovaných mezi zařazením a 28. dnem. 4.2.3. Podíl velkého krvácení podle International Society On Thrombosis And Haemostasis 4.2.4. Podíl pacientů s výskytem akutního selhání ledvin v D28 podle pokynů KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) 4.2.5. Podíl pacientů s anafylaktickou reakcí v den 28

Experimentální design je multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie superiority v paralelních skupinách. Zapojená populace jsou pacienti na JIP s poměrem parciální tlak kyslíku/frakce inspirovaná kyslíkem (PaO2/FIO2) < 200 a diagnózou akutní exacerbace idiopatické plicní fibrózy.

Experimentální skupina obdrží kombinaci:

1. Methylprednisolon bolus 1g i.v. den 1, poté 20 mg/den (nebo perorální ekvivalent prednisonu) po dobu 21 dnů;
2. Devět terapeutických výměn plazmy 1,5násobku odhadovaného objemu plazmy pomocí albumin:fyziologický roztok (3:1) nebo čerstvé zmrazené plazmy v případě mezinárodního normalizovaného poměru (INR) vyššího než 1,5 ve dnech 1,2,3,5,7, 9,11,13,15; následuje podání nízké dávky intravenózního imunoglobulinu (100 mg/kg)
3. Rituximab 1 g i.v. 7. a 15. den (po terapeutické výměně plazmy a premedikaci);
4. Intravenózní imunoglobulin 0,5 g/kg/den 16. až 19. den.

Referenční skupina obdrží:

Intravenózní bolus methylprednisolonu 10 mg/kg (max. 1g) v den 1, 2 a 3, poté 1 mg/kg/d po dobu 1 týdne a 0,75 mg/kg/d po dobu 1 týdne, poté 0,5 mg/kg/d po dobu 1 týdne a 0,25 mg/kg/den po dobu 1 týdne a 0,125 mg/kg/den do 90. dne. Přejděte na perorální prednison, jakmile je dostupná perorální cesta.

Další postupy přidané výzkumem:

Odběr krve pro sériové sérové ​​biomarkery poškození plic, stanovení fibrocytů a měření cirkulujících protilátek

Rizika přidaná výzkumem: C Počet vybraných subjektů: 40 Počet center: 17

Období výzkumu:

Doba zařazení: 36 měsíců Délka účasti: jeden rok

• Maximální doba mezi výběrem a zařazením: 3 dny
• Doba léčby: 90 dní
• Doba sledování: 1 rok +/- 2 týdny
• Celková doba výzkumu: 48 měsíců