Терапевтический плазмаферез, ритуксимаб и в/в Ig при тяжелом обострении ИЛФ, госпитализированном в отделение интенсивной терапии (EXCHANGE-IPF)

Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) — фибропролиферативное необратимое заболевание неизвестной этиологии, возникающее в основном у пациентов старше 50 лет. ИЛФ представляет собой редкое, но фатальное заболевание легких с предполагаемой распространенностью от 14 до 28/100 000 и медианой продолжительности жизни 3 года. Острое обострение ИЛФ (ОЭ-ИЛФ) является основным событием ИЛФ, поскольку оно является причиной смерти 30-50 % пациентов с ИЛФ; его ежегодная заболеваемость колеблется от 5 до 10%. В современной литературе указывается, что ИЛФ связана с развитием аутоиммунного процесса, нацеленного на эпителиальные и эндотелиальные клетки легких. Аутоантитела были связаны с более плохим прогнозом. Исследование DONAHOE et al. (Plos One, 2015) указывает на то, что комбинация кортикостероидов, плазмафереза, ритуксимаба и иммуноглобулинов может улучшить прогноз наиболее тяжелых форм AE-IPF. В этом исследовании наблюдаемая выживаемость пациентов, получавших эту комбинацию лечения, составила 70% по сравнению с 20% в контрольной группе в прошлом. Этот терапевтический комбинированный подход предназначен как для устранения, так и для подавления продукции циркулирующих антител, нацеленных на легкие. Принимая во внимание высокую смертность от эпизода AE-IPF и потенциальную пользу такого оригинального подхода, решающее значение имеет хорошо проведенное рандомизированное контролируемое исследование.

Основная цель — оценить влияние плазмафереза, ритуксимаба, внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ) и введения кортикостероидов на общую смертность на 28-й день по сравнению со стандартной кортикостероидной терапией у пациентов с гипоксемией, госпитализированных в ОИТ по поводу тяжелого острого обострения идиопатического легочного фиброза.

Первичным критерием оценки будет общая смертность на 28-й день после начала терапии (1-й день).

Второстепенными целями являются следующие:

1. Эффективность:

   1.1. Сравнить общую смертность на 90-й день, через 6 мес и через 12 мес после начала терапии 1.2. Сравнить экспозицию с ИВЛ 1.3. Сравнить продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии и пребывания в стационаре 1.4. Сравнить эволюцию оценки последовательной органной недостаточности (SOFA) с баллом 1,5. Сравнить радиологическую эволюцию 1.6. Сравнить эволюцию биомаркеров повреждения легких в плазме 1.7. Сравнить изменения уровня циркулирующих аутоантител до и после терапии 1.8. Сравнить эволюцию фиброцитов крови пропорция 1.9. Оценить функцию дыхания через 3 месяца и сравнить имеющиеся данные.

   1.10. Для оценки качества жизни (SF36), автономии (ADL) и показателей мышечной силы (MRC) через 3 месяца после включения (см. приложение).

2. Безопасность:

   2.1. Сравнить частоту внутрибольничных инфекций 2.2. Описать специфические осложнения, связанные с экспериментальным лечением

   Второстепенными критериями оценки являются следующие:

3. Эффективность:

   3.1. Общая смертность на 90-й день, через 6 месяцев и через 12 месяцев 3.2. Количество дней жизни без ИВЛ между включением и 28-м днем ​​3.3. Продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии и госпитализации 3.4. Изменения в баллах по шкале SOFA с D1 на D3, D7, D16, D21, D28 или в день выписки из отделения интенсивной терапии в зависимости от ситуации 3.5. Варьирование общей протяженности инфильтратов на компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) между начальной КТВР и D90 3.6. Изменения плазматических биомаркеров повреждения легких (KL-6, SP-D) от Д1 к Д16, Д21, Д28 и Д90 3.7. Изменение уровня циркулирующих антител (анти-периплакин, анти-HSP70 и анти-виментин) с Д1 на Д28 и Д90 3.8. Изменение доли фиброцитов крови от Д1 к Д16, Д28 и Д90

4. Безопасность:

4.1. Доля пациентов с хотя бы одним эпизодом любой инфекции, связанной с оказанием медицинской помощи, между включением в исследование и D28 4.2. Будут описаны следующие осложнения в экспериментальной группе: 4.2.1. Доля катетер-связанных осложнений между включением и D16 4.2.2. Количество единиц крови, перелитых между включением и 28-м днем. 4.2.3. Доля больших кровотечений по данным Международного общества тромбоза и гемостаза 4.2.4. Доля пациентов с возникновением острой почечной недостаточности на 28-й день, в соответствии с рекомендациями KDIGO по улучшению глобальных результатов при заболеваниях почек 4.2.5. Доля пациентов с анафилактической реакцией на 28-й день

Дизайн эксперимента представляет собой многоцентровое рандомизированное контролируемое открытое исследование превосходства в параллельных группах. Участвующая популяция — это пациенты отделения интенсивной терапии с соотношением парциального давления кислорода/фракции кислорода (PaO2/FIO2) < 200 и диагнозом острого обострения идиопатического легочного фиброза.

Экспериментальная группа получит комбинацию:

1. Метилпреднизолон болюсно 1 г в/в. день 1, затем 20 мг/день (или пероральный эквивалент преднизолона) в течение 21 дня;
2. Девять терапевтических плазмаферезов с 1,5-кратным расчетным объемом плазмы с использованием альбумина: физиологического раствора (3: 1) или свежезамороженной плазмы в случае международного нормализованного отношения (МНО) выше 1,5 в дни 1, 2, 3, 5, 7, 9,11,13,15; с последующим введением низкой дозы внутривенного иммуноглобулина (100 мг/кг)
3. Ритуксимаб 1 г в/в на 7 и 15 сутки (после лечебного плазмафереза ​​и премедикации);
4. Внутривенный иммуноглобулин 0,5 г/кг/сут с 16 по 19 день.

Референтная группа получит:

Внутривенно метилпреднизолон болюсно 10 мг/кг (макс. 1г) в 1, 2 и 3 день, затем 1 мг/кг/сут в течение 1 недели и 0,75 мг/кг/сут в течение 1 недели, затем 0,5 мг/кг/сут в течение 1 недели и 0,25 мг/кг/сут в течение 1 недели и 0,125 мг/кг/сутки до 90-го дня. Перейдите на пероральный преднизолон, как только пероральный путь станет доступен.

Другие процедуры, добавленные исследованием:

Забор крови для серийных биомаркеров повреждения легких в сыворотке крови, определения фиброцитов и измерения циркулирующих антител

Риски, добавленные исследованием: C Количество выбранных предметов: 40 Количество центров: 17

Период исследования:

Период включения: 36 месяцев Продолжительность участия: один год

• Максимальный период между отбором и включением: 3 дня
• Период лечения: 90 дней
• Период наблюдения: 1 год +/- 2 недели
• Общий период исследования: 48 месяцев