Terapeutisk plasmautbyte, Rituximab och IV Ig för allvarlig akut exacerbation av IPF inlagd på ICU (EXCHANGE-IPF)

Idiopatisk lungfibros (IPF) är en fibroproliferativ, irreversibel sjukdom av okänd orsak, som främst förekommer hos patienter äldre än 50 år. IPF är en sällsynt men dödlig lungsjukdom, med en uppskattad prevalens på 14 till 28/100000 och en medianöverlevnadstid på 3 år. Akut exacerbation av IPF (AE-IPF) är en viktig händelse av IPF, eftersom det är ansvarigt för döden hos 30-50 % av IPF-patienterna; dess årliga incidens varierar mellan 5 och 10 %. Den nuvarande litteraturen indikerar att IPF är associerad med utvecklingen av en autoimmunitetsprocess som riktar sig mot epitel- och endotellungceller. Autoantikroppar har associerats med en sämre prognos. En studie av DONAHOE et al. (Plos One, 2015) indikerar att kombinationen av kortikosteroider, plasmautbyten, rituximab och immunglobuliner kan förbättra prognosen för de allvarligaste formerna av AE-IPF. I den studien var den observerade överlevnaden hos patienter som fick denna kombination av behandling 70 % jämfört med 20 % i historiska kontroller. Denna terapeutiska kombinationsmetod är utformad både för att eliminera och hämma produktionen av cirkulerande antikroppar som riktar sig mot lungorna. Med tanke på den höga dödligheten av en AE-IPF-episod och den potentiella nyttan av ett sådant originellt tillvägagångssätt, är en väl genomförd randomiserad kontrollerad studie kritisk.

Huvudsyftet är att utvärdera effekten på den totala dödligheten på dag 28 av plasmautbyten, rituximab, intravenösa immunglobuliner (IVIg) och kortikosteroidadministrering jämfört med standardbehandling av kortikosteroider hos hypoxemiska patienter inlagda på intensivvårdsavdelning för allvarlig akut exacerbation av idiopatisk lungfibros.

Det primära bedömningskriteriet kommer att vara total mortalitet dag 28 efter påbörjad behandling (dag 1).

Sekundära mål är följande:

1. Effektivitet:

   1.1. Att jämföra den totala dödligheten vid dag 90, 6 månader och 12 månader efter påbörjad behandling 1.2. Att jämföra exponeringen för mekanisk ventilation 1.3. Att jämföra längden på ICU och sjukhusvistelse 1.4. För att jämföra utvecklingen av Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) poäng 1,5. Att jämföra den radiologiska utvecklingen 1.6. Att jämföra utvecklingen av biomarkörer för lungskador i plasma 1.7. Att jämföra förändringarna i cirkulerande autoantikroppsnivåer före och efter behandling 1.8. För att jämföra utvecklingen av blodfibrocyter proportion 1,9. För att utvärdera andningsfunktion efter 3 månader och jämföra tidigare tillgängliga data.

   1.10. För att bedöma livskvalitet (SF36), autonomi (ADL) och muskelstyrkepoäng (MRC) vid 3 månaders inkludering (Se bilaga)

2. Säkerhet:

   2.1. Att jämföra förekomsten av vårdrelaterade infektioner 2.2. För att beskriva de specifika komplikationer som är förknippade med den experimentella behandlingen

   Sekundära bedömningskriterier är följande:

3. Effektivitet:

   3.1. Total dödlighet vid dag 90, vid 6 månader och vid 12 månader 3.2. Antal levande dagar utan mekanisk ventilation mellan inklusion och dag 28 3.3. Längd på intensivvårdsvistelse och sjukhusvistelse 3.4. Ändringar i SOFA-poäng från D1 till D3, D7, D16, D21, D28 eller utskrivningsdag från ICU, beroende på vad som är lämpligt. 3.5. Variation av den globala omfattningen av högupplöst datortomografi (HRCT) infiltrat mellan initial HRCT och D90 3.6. Förändringar i plasmatiska biomarkörer för lungskador (KL-6, SP-D) från D1 till D16, D21, D28 och D90 3.7. Förändringar i nivåer av cirkulerande antikroppar (anti-periplakin, anti-HSP70 och anti-vimentin antikroppar) från D1 till D28 och D90 3.8. Förändringar i andelen blodfibrocyter från D1 till D16, D28 och D90

4. Säkerhet:

4.1. Andel patienter med minst en episod av någon vårdrelaterade infektion mellan inkludering och D28 4.2. Följande komplikationer i experimentgruppen kommer att beskrivas: 4.2.1. Andel kateterrelaterade komplikationer mellan inklusion och D16 4.2.2. Antal blodenheter som transfunderats mellan inkludering och dag 28. 4.2.3. Andel större blödningar enligt International Society On Thrombosis And Hemostasis 4.2.4. Andel patienter med förekomst av akut njursvikt vid D28, enligt riktlinjerna för njursjukdomar som förbättrar globala resultat (KDIGO) 4.2.5. Andel patienter med anafylaktisk reaktion på dag 28

Den experimentella designen är multicenter, randomiserad, kontrollerad, öppen överlägsenhetsprövning i parallella grupper. Populationen som är involverad är intensivvårdspatienter med ett partialtryck av syre/fraktion inspirerat av syre (PaO2/FIO2) förhållande < 200 och en diagnos av akut exacerbation av idiopatisk lungfibros.

Experimentgruppen kommer att få en kombination av:

1. Metylprednisolon bolus av 1 g i.v. dag 1, sedan 20 mg/dag (eller oral prednisonekvivalent) i 21 dagar;
2. Nio terapeutiska plasmautbyten av 1,5 gånger de uppskattade plasmavolymerna med albumin:saltlösning (3:1) eller färskfryst plasma vid en International Normalized Ratio (INR) överlägsen 1,5, dag 1,2,3,5,7, 9,11,13,15; följt av administrering av låg dos intravenöst immunglobulin (100 mg/kg)
3. Rituximab 1 g i.v. på dag 7 och 15 (efter terapeutiskt plasmautbyte och premedicinering);
4. Intravenöst immunglobulin 0,5 g/kg/d dag 16 till 19.

Referensgruppen får:

Intravenös metylprednisolonbolus på 10 mg/kg (max. 1g) på dag 1, 2 och 3, sedan 1 mg/kg/d under 1 vecka och 0,75 mg/kg/d under 1 vecka, sedan 0,5 mg/kg/d under 1 vecka och 0,25 mg/kg/d under 1 vecka och 0,125 mg/kg/d fram till dag 90. Byt till oral prednison så snart den orala vägen är tillgänglig.

Andra procedurer som lagts till av forskningen:

Blodprovtagning för seriella biomarkörer för lungskada i serum, bestämning av fibrocyter och mätningar av cirkulerande antikroppar

Risker som lagts till av forskningen: C Antal valda ämnen: 40 Antal centra: 17

Forskningsperiod:

Inklusionsperiod: 36 månader Deltagandetid: ett år

• Maximal period mellan urval och inkludering: 3 dagar
• Behandlingstid: 90 dagar
• Uppföljningstid: 1 år +/- 2 veckor
• Total forskningsperiod: 48 månader