Troca Terapêutica de Plasma, Rituximabe e Ig IV para Exacerbação Aguda Grave de FPI Admitido em UTI (EXCHANGE-IPF)

A fibrose pulmonar idiopática (FPI) é uma doença fibroproliferativa, irreversível, de causa desconhecida, ocorrendo principalmente em pacientes com mais de 50 anos. A FPI é uma doença pulmonar rara, mas fatal, com prevalência estimada de 14 a 28/100.000 e tempo médio de sobrevida de 3 anos. A exacerbação aguda da FPI (AE-FPI) é um evento importante da FPI, pois é responsável pela morte de 30-50% dos pacientes com FPI; sua incidência anual varia entre 5 e 10%. A literatura atual indica que a FPI está associada ao desenvolvimento de um processo de auto-imunidade direcionado às células epiteliais e endoteliais do pulmão. Os autoanticorpos têm sido associados a um pior prognóstico. Um estudo de DONAHOE et al. (Plos One, 2015) indica que a combinação de corticosteróides, plasmaférese, rituximabe e imunoglobulinas pode melhorar o prognóstico das formas mais graves de EA-FPI. Nesse estudo, a taxa de sobrevivência observada em pacientes que receberam essa combinação de tratamento foi de 70% em comparação com 20% em controles históricos. Esta abordagem de combinação terapêutica é projetada para eliminar e inibir a produção de anticorpos circulantes direcionados aos pulmões. Considerando a alta taxa de mortalidade de um episódio de EA-FPI e o benefício potencial de uma abordagem tão original, um estudo randomizado controlado bem conduzido é fundamental.

O objetivo principal é avaliar o impacto na mortalidade geral no dia 28 de plasmaférese, rituximabe, imunoglobulinas intravenosas (IVIg) e administração de corticosteróide versus corticoterapia padrão em pacientes hipoxêmicos internados na UTI por exacerbação aguda grave de fibrose pulmonar idiopática.

O critério primário de avaliação será a mortalidade geral no dia 28 após o início da terapia (dia 1).

Os objetivos secundários são os seguintes:

1. Eficácia:

   1.1. Comparar a mortalidade geral no dia 90, aos 6 meses e aos 12 meses após o início da terapia 1.2. Comparar a exposição à ventilação mecânica 1.3. Comparar o tempo de permanência na UTI e no hospital 1.4. Comparar a evolução do escore Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) 1,5. Comparar a evolução radiológica 1.6. Comparar a evolução dos biomarcadores de lesão pulmonar no plasma 1.7. Comparar as mudanças nos níveis de autoanticorpos circulantes antes e depois da terapia 1.8. Comparar a evolução da proporção de fibrócitos sanguíneos 1.9. Avaliar a função respiratória aos 3 meses e comparar dados previamente disponíveis.

   1.10. Avaliar os escores de qualidade de vida (SF36), autonomia (AVD) e força muscular (MRC) aos 3 meses de inclusão (Cf anexo)

2. Segurança:

   2.1. Comparar a ocorrência de infecção relacionada à assistência à saúde 2.2. Descrever as complicações específicas associadas ao tratamento experimental

   Os critérios de avaliação secundária são os seguintes:

3. Eficácia:

   3.1. Mortalidade global aos 90 dias, aos 6 meses e aos 12 meses 3.2. Número de dias vivos sem ventilação mecânica entre a inclusão e o dia 28 3.3. Duração da internação na UTI e no hospital 3.4. Alterações no escore SOFA de D1 a D3, D7, D16, D21, D28 ou dia da alta da UTI, conforme apropriado 3.5. Variação da extensão global dos infiltrados de Tomografia Computadorizada de Alta Resolução (TCAR) entre TCAR inicial e D90 3.6. Alterações nos biomarcadores plasmáticos de lesão pulmonar (KL-6, SP-D) de D1 a D16, D21, D28 e D90 3.7. Alterações nos níveis de anticorpos circulantes (anti-periplaquina, anti-HSP70 e anticorpos anti-vimentina) de D1 a D28 e D90 3.8. Alterações na proporção de fibrócitos sanguíneos de D1 a D16, D28 e D90

4. Segurança:

4.1. Proporção de pacientes com pelo menos um episódio de qualquer infecção relacionada à assistência à saúde entre a inclusão e D28 4.2. Serão descritas as seguintes complicações no grupo experimental: 4.2.1. Proporção de complicações ligadas ao cateter entre a inclusão e D16 4.2.2. Número de unidades de sangue transfundidas entre a inclusão e o dia 28. 4.2.3. Proporção de sangramento maior de acordo com a Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia 4.2.4. Proporção de pacientes com ocorrência de insuficiência renal aguda em D28, de acordo com as diretrizes do Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) 4.2.5. Proporção de pacientes com reação anafilática no dia 28

O desenho experimental é multicêntrico, randomizado, controlado, ensaio de superioridade aberto em grupos paralelos. A população envolvida são pacientes de UTI com relação pressão parcial de oxigênio/fração inspirada por oxigênio (PaO2/FIO2) < 200 e diagnóstico de exacerbação aguda de fibrose pulmonar idiopática.

O grupo experimental receberá uma combinação de:

1. Bolus de metilprednisolona de 1 g i.v. dia 1, então 20 mg/dia (ou prednisona oral equivalente) por 21 dias;
2. Nove trocas terapêuticas de plasma de 1,5x os volumes plasmáticos estimados usando albumina:soro fisiológico (3:1) ou plasma fresco congelado no caso de uma Razão Normalizada Internacional (INR) superior a 1,5, nos dias 1,2,3,5,7, 9,11,13,15; seguido de administração de baixa dose de imunoglobulina intravenosa (100 mg/kg)
3. Rituximabe 1 g i.v. nos dias 7 e 15 (após plasmaférese terapêutica e pré-medicação);
4. Imunoglobulina intravenosa 0,5 g/kg/d nos dias 16 a 19.

O grupo de referência receberá:

Bolus de metilprednisolona intravenosa de 10 mg/kg (máx. 1g) no dia 1, 2 e 3, depois 1 mg/kg/d por 1 semana e 0,75 mg/kg/d por 1 semana, depois 0,5 mg/kg/d por 1 semana e 0,25 mg/kg/d por 1 semana e 0,125 mg/kg/d até o dia 90. Mude para prednisona oral assim que a via oral estiver disponível.

Outros procedimentos adicionados pela pesquisa:

Amostragem de sangue para biomarcadores séricos de lesões pulmonares em série, determinação de fibrócitos e medições de anticorpos circulantes

Riscos adicionados pela pesquisa: C Número de sujeitos escolhidos: 40 Número de centros: 17

Período de pesquisa:

Período de inclusão: 36 meses Duração da participação: um ano

• Prazo máximo entre seleção e inclusão: 3 dias
• Período de tratamento: 90 dias
• Período de acompanhamento: 1 ano +/- 2 semanas
• Período total da pesquisa: 48 meses