评估迷走神经刺激器 (VNS) 对耐药性癫痫患者反应性神经刺激器 (RNS) 记录的皮层电图的影响

Drug resistant epilepsy, is defined by the International League Against Epilepsy (ILAE) as "the failure of adequate trials of two tolerated and appropriately chosen and used AED (Antiepileptic drug) schedules (whether as monotherapies or in combination) to achieve sustained seizure freedom. “ 大约三分之一的癫痫病例具有耐药性，需要考虑进行非药物治疗。 癫痫病灶的手术切除（切除术）是耐药性癫痫病灶发作的首选治疗方法。 然而，治愈性手术并不总是可行的，例如如果它会导致不可接受的缺陷，或者如果大脑两侧都有癫痫发作区域。 此外，根据具体情况，接受手术治疗的患者在大约 10-80% 的病例中不会完全消除癫痫发作，这取决于是否存在病变和癫痫病灶的位置。 其他手术选择包括植入神经调节装置，例如迷走神经刺激器 (VNS) 和反应性神经刺激器 (RNS)。

IIa.迷走神经刺激器 (VNS) 在 1997 年 VNS 获得 FDA 批准之前，脑部手术是这种耐药患者群体中某些患者的唯一手术选择。 VNS 被批准用作辅助疗法，以减少成人和 12 岁以上被诊断患有医学难治性部分发作癫痫发作的青少年的癫痫发作频率 (FDA 1997)。 一般来说，脑干中的迷走神经及其中枢（核）对器官有抑制作用。 VNS 疗法可以通过定期向迷走神经发送温和的电能脉冲来抑制癫痫发作。 刺激的默认设置是 30 秒“开”和 5 分钟“关”的周期。 这些刺激脉冲由一个薄的圆形电池装置提供，该装置放置在胸部左侧的皮肤下，就像起搏器一样，电线将发生器连接到颈部左侧的迷走神经。 VNS 不太可能阻止癫痫发作（添加 VNS 的癫痫发作自由率范围为 2-9%），但它提供了将癫痫发作频率减半的约 50% 的机会（Ben-Menachem 1999，Scherrmann 2001，Morris 1999，Kuba 2009).

IIb.反应性神经刺激器 (RNS) RNS 于 2013 年获得 FDA 批准。 RNS 系统通过植入的可编程神经刺激器提供响应性皮质刺激，该神经刺激器连接到针对癫痫病灶的深度和/或硬膜下皮质条带引线。 RNS 设备持续监测大脑活动（皮层电图 [ECoG]）。 医生对其进行编程，以检测癫痫发作模式并在癫痫发​​作后几秒钟内提供适当的电刺激。 RNS 被 FDA 批准用作辅助疗法，以减少 18 岁或以上患有部分（局灶性）发作的个体的癫痫发作频率，这些患者已经接受了定位于不超过两个致癫痫病灶的难治性诊断测试服用两种或多种抗癫痫药物，目前癫痫发作频繁且致残（FDA 2013）。 该设备的发电机被植入患者的颅骨中，电线连接到脑内或脑上的导线（见图 2）。 根据植入大脑的位置，RNS 与 26-29% 患者的 6 个月无癫痫发作间隔和 14-15% 的病例中 12 个月的无癫痫发作间隔相关。 与切除术相比，癫痫发作自由率相对较低，但癫痫发作显着减少 (~70%) 的可能性很高（Geller 2017，Jobst 2017）。

IIc. 迄今为止还没有研究调查 VNS 刺激对最近 FDA 批准的 RNS 的影响。 最初的 RNS 可行性研究将 VNS 列为排除标准，因为尚不清楚这两种设备如何相互作用。 然而，在 RNS 可用之前，患有癫痫病灶或多个无法通过手术切除的病灶的患者植入了 VNS。 因此，在目前的 RNS 治疗获批后阶段，许多患者已经有了 VNS，但并没有带来缓解癫痫发作的希望。 在各个中心，标准做法是在有 VNS 的患者中植入 RNS，并在患者报告临床获益时保持 VNS 开启。 即使没有指南，在 RNS 植入前不移除 VNS 的理由似乎如下：

1. 这些设备未链接或物理上靠近在一起，并且无法相互通信。
2. 任一设备输送的电流仅穿透电极附近的目标组织，而无法到达另一设备。
3. 每个设备都提供不同的作用机制，并且是影响癫痫发作的单独、独立的方式，类似于药物和 VNS 是不同的治疗方式，它们以互补的方式起作用。
4. 迄今为止，没有描述过有关相互作用的案例。

因此，许多耐药性癫痫患者同时植入了 VNS 和 RNS。 到目前为止，研究人员没有数据，也不知道 VNS 如何影响大脑活动，如 RNS 所记录的那样，接近癫痫病灶。 持续记录颅内 RNS 电极的存在为研究 VNS 刺激期间正常和异常 ECoG 模式的变化提供了独特的机会。

三、初步研究/进展报告：

VNS 继续用作辅助治疗，因为许多耐药性癫痫患者要么反对切除术，要么反对 RNS 植入所需的侵入性手术，或者根据致痫灶的位置和/或数量不适合这些手术. VNS 于 1997 年被 FDA 批准用作辅助疗法，以减少成人和 12 岁以上被诊断患有医学难治性部分性发作的青少年的癫痫发作频率。 数据表明，只有 2-9%（Ben-Menachem 1999，Scherrmann 2001）的患者在植入后癫痫发作消失，但随着时间的推移，43-49% 的患者癫痫发作频率下降了 50% 以上（Morris 1999；Kuba 2009。 )

在研究设备功效的 RNS 比较研究中，对治疗组（接受刺激）和对照组（未接受刺激）的癫痫发作频率进行了为期 3 个月的测量。 治疗组的癫痫发作减少了 37.9%，而对照组的癫痫发作减少了 17.3%。 癫痫发作频率也通过确定癫痫发作减少 50% 的患者人数来衡量。 1 年后，治疗组中几乎一半的患者 (44%) 的癫痫发作至少减少了 50%。 在 2 年时，超过一半的患者 (55%) 的癫痫发作至少减少了 50%。 七年的随访显示癫痫发作减少了 70%，并且多达 15% 的患者报告有 12 个月的无癫痫发作期（Geller 等人 2017 年，Jobst 等人 2017 年）。

VNS 是 RNS 临床试验中的排除标准，以避免设备的任何干扰。 在参加该研究的所有患者中，32% 的人之前使用过 VNS，但没有获得足够的益处 (Bergey 2015)。 为了参与 RNS 试验，该患者群体进行了 VNS 移植。 如今，在该设备获得批准后，接受 RNS 的患者中有 27% 也有 VNS（未发表的数据由制造该设备的公司 Neuropace® 收集，个人通信）。 在临床实践中，除了 RNS 之外，没有使用 VNS 联合神经刺激的禁忌症。

迄今为止，尚未进行比较 RNS 与 VNS 疗效的头对头比较研究。

VNS 刺激对 RNS 记录 (ECoG) 的影响将在安排进行 RNS 评估和审讯的一次门诊就诊期间确定。 在 VNS 刺激和刺激之间 - 基线 - 间隔期间具有大脑活动的 ECoG 将被记录、存储和稍后分析。 在这次访问期间，作为护理标准的例外，常规的、特定于患者的 VNS“开启”和“关闭时间”将被关闭，VNS 刺激将由研究者使用激活 VNS 的磁铁触发30 秒的设定时间（参见下面的详细协议。） 这将代表记录时患者 VNS 设置的临时变化，但在访问结束时，刺激“开启”和“关闭”时间将返回到之前的家庭设置。 这些 VNS 变化不太可能影响患者的癫痫发作控制，因为 VNS 对癫痫发作的影响是数月和数年刺激的结果。 不过，就像在家里一样，患者应该会“准时”感觉到 VNS，感觉是喉咙里的一种感觉，通常被描述为“发痒”，这可能会促使清嗓子或咳嗽，以及短暂的声音嘶哑.

为刺激持续时间选择了 30 秒的刺激时间，因为 VNS 刺激的典型默认设置为 30 秒，许多患者在默认设置下接受治疗。 选择刺激前后 30 秒的时间段作为记录时间，以允许刺激之间至少间隔 1 分钟，这是标准护理。 由于本研究的目的是将主动 VNS 刺激对大脑和 ECoG 的影响与没有 VNS 刺激的间隔进行比较，因此研究人员选择的时间允许在符合标准的门诊预约中进行最大数量的刺激/记录刺激频率方面的护理

D. 临床研究数据收集的详细方案：

1. 用于通过皮肤连接到设备并收集数据的 RNS 记录设备（所谓的“魔杖”）将通过植入的 RNS 计算机固定在患者的头皮上。 这将使用 RNS 制造商 (NeuroPace®) 提供的维可牢尼龙搭扣帽来完成。 将与设备和笔记本电脑上可视化的实时 ECoG 数据建立连接。 诊所预约将按照护理标准进行。

1a.肌电图 (EMG) 电极将放置在靠近 VNS 触点的颈部左侧。 该电极将能够检测与 VNS 刺激相关的肌肉信号和伪影，这将在触发时确认成功的 VNS 激活。

2. VNS 将使用手持询问设备进行询问。 将记录刺激参数并将输出电流变为零。 VNS 磁体刺激持续时间将设置为 30 秒（基本原理，见上文），脉冲宽度和输出电流处于患者的基线刺激设置。 所有设置都将在护理标准的可接受范围内。

3. ECoG 记录将在笔记本电脑上启动，打开“实时 ECoG”

4. 录音 30 秒后，VNS 将被磁铁刺激触发，产生 30 秒的迷走神经刺激（“stim”）。 30 秒后，录音将停止并存储。

4a. 这将生成 30 秒的预刺激、30 秒的刺激和 30 秒的刺激后记录。

5. 每位患者将重复 30 次，总共 30 次 VNS 刺激或最多 45 分钟的患者时间

6. 在预约结束时，VNS 将返回到其预定的刺激，并根据需要进行任何调整，这将是护理标准的一部分。