Evaluación del efecto del estimulador del nervio vagal (VNS) en los electrocorticogramas registrados por el neuroestimulador sensible (RNS) en pacientes con epilepsia resistente a los medicamentos

La epilepsia resistente a los medicamentos, es definida por la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE) como "el fracaso de los ensayos adecuados de dos esquemas de DAE (medicamento antiepiléptico) tolerados, elegidos apropiadamente y utilizados (ya sea como monoterapia o en combinación) para lograr una ausencia sostenida de convulsiones. " Alrededor de un tercio de los casos de epilepsia son resistentes a los medicamentos y se consideran para un tratamiento no farmacológico. La extirpación quirúrgica (resección) del foco convulsivo es el tratamiento de elección en la epilepsia farmacorresistente con inicio focal. Sin embargo, la cirugía curativa no siempre es factible, p. si conduciría a déficits inaceptables, o si hay áreas de inicio de convulsiones en ambos lados del cerebro. Además, dependiendo de las circunstancias, los pacientes tratados con cirugía no se liberan de las convulsiones en alrededor del 10 al 80% de los casos, dependiendo de la presencia o ausencia de una lesión y la ubicación del foco de la convulsión. Otras opciones quirúrgicas incluyen la implantación de dispositivos neuromoduladores, como el estimulador del nervio vago (VNS) y el neuroestimulador sensible (RNS).

IIa. Estimulador del nervio vago (VNS) La cirugía cerebral fue la única opción quirúrgica para algunos pacientes en esta población de pacientes resistentes a los medicamentos hasta 1997, cuando la FDA aprobó el VNS. La VNS está aprobada para su uso como terapia complementaria para reducir la frecuencia de las convulsiones en adultos y adolescentes mayores de 12 años diagnosticados con convulsiones de inicio parcial resistentes al tratamiento médico (FDA 1997). El nervio vago y sus centros (núcleos) en el tronco encefálico tienen, en general, un efecto inhibitorio sobre los órganos. La terapia VNS puede suprimir las convulsiones enviando pulsos leves de energía eléctrica al nervio vago en intervalos regulares. La configuración predeterminada de estimulación son ciclos de 30 segundos "encendido" y 5 minutos "apagado". Estos pulsos de estimulación son suministrados por un dispositivo delgado y redondo que contiene una batería que se coloca debajo de la piel en el lado izquierdo del pecho, como un marcapasos, con cables que conectan el generador con el nervio vago en el lado izquierdo del cuello. No es probable que la ENV detenga las convulsiones (la tasa de libertad de convulsiones con la VNS añadida oscila entre el 2 y el 9 %), pero ofrece una posibilidad de ~50 % de reducir la frecuencia de las convulsiones a la mitad (Ben-Menachem 1999, Scherrmann 2001, Morris 1999, Kuba 2009).

IIb. Neuroestimulador sensible (RNS) El RNS fue aprobado por la FDA en 2013. El sistema RNS proporciona estimulación cortical receptiva a través de un neuroestimulador programable implantado conectado a cables de tira corticales subdurales y/o de profundidad dirigidos al foco de la convulsión. El dispositivo RNS monitorea continuamente la actividad cerebral (electrocorticografía [ECoG]). El médico lo programa para detectar patrones de convulsiones y proporcionar la estimulación eléctrica adecuada a los pocos segundos del inicio de las convulsiones. RNS fue aprobado por la FDA para su uso como terapia complementaria para reducir la frecuencia de las convulsiones en personas de 18 años de edad o más con convulsiones de inicio parcial (focal) que se han sometido a pruebas de diagnóstico que se localizaron en no más de dos focos epileptogénicos, son refractarios a dos o más medicamentos antiepilépticos, y actualmente tienen convulsiones frecuentes e incapacitantes (FDA 2013). El generador del dispositivo se implanta en el cráneo del paciente y los cables se conectan a los conductores en o sobre el cerebro (consulte la Figura 2). Según el lugar del cerebro en el que se implante, la RNS se asocia con intervalos libres de crisis de 6 meses en el 26-29 % de los pacientes y de 12 meses en el 14-15 % de los casos. La tasa de ausencia de convulsiones es relativamente baja, en comparación con las resecciones, pero la posibilidad de una reducción marcada (~70 %) de las convulsiones es alta (Geller 2017, Jobst 2017).

IIc. Ningún estudio hasta la fecha ha investigado el efecto de la estimulación VNS en el RNS aprobado más recientemente por la FDA. El estudio de viabilidad inicial de RNS incluyó VNS como un criterio de exclusión, ya que no estaba claro cómo interactuarían los dos dispositivos. Sin embargo, antes de que el RNS estuviera disponible, a los pacientes con un foco convulsivo o varios focos que no podían extirparse quirúrgicamente se les implantaba VNS. Por lo tanto, en la fase actual posterior a la aprobación del tratamiento con RNS, muchos pacientes ya tienen un VNS que no ha brindado el alivio esperado de las convulsiones. En todos los centros, ha sido una práctica estándar implantar RNS en pacientes que tienen un VNS y mantener el VNS encendido, si el paciente informó un beneficio clínico. Aunque no existen pautas, la justificación para no retirar un VNS antes de la implantación del RNS parece ser la siguiente:

1. Los dispositivos no están vinculados ni físicamente cerca y no están habilitados para comunicarse entre sí.
2. La corriente suministrada por cualquiera de los dispositivos penetra solo en el tejido objetivo en las inmediaciones de los electrodos y no puede llegar al otro dispositivo.
3. Cada dispositivo proporciona un mecanismo de acción diferente y es una modalidad separada e independiente para influir en las convulsiones, similar a los medicamentos y la ENV, que son modalidades de terapia diferentes que actúan de manera complementaria.
4. Hasta la fecha no se ha descrito ningún caso de interacción preocupante.

Por lo tanto, muchos pacientes con epilepsia resistente a los medicamentos tienen implantados VNS y RNS. Hasta el momento, los investigadores no tienen datos ni conocimiento de cómo el VNS influye en la actividad cerebral, según lo registrado por el RNS, cerca de un foco convulsivo. La presencia de electrodos RNS intracraneales de registro continuo brinda una oportunidad única para estudiar los cambios en los patrones de ECoG normales y anormales durante la estimulación VNS.

tercero ESTUDIOS PRELIMINARES/INFORME DE PROGRESO:

La VNS continúa utilizándose como terapia adyuvante, ya que muchos pacientes con epilepsia resistente a los medicamentos se oponen a una resección o a la cirugía invasiva requerida para la implantación de la RNS, o no son buenos candidatos para estas cirugías según la ubicación y/o la cantidad de focos epileptógenos. . VNS fue aprobado por la FDA en 1997 para su uso como terapia complementaria para reducir la frecuencia de las convulsiones en adultos y adolescentes mayores de 12 años diagnosticados con convulsiones de inicio parcial médicamente refractarias. Los datos indican que solo entre el 2% y el 9% (Ben-Menachem 1999, Scherrmann 2001) de los pacientes se liberan de las convulsiones después de la implantación, pero con el tiempo, entre el 43% y el 49% de los pacientes experimentan una disminución de >50% en la frecuencia de las convulsiones (Morris 1999; Kuba 2009. )

En el estudio comparativo RNS, que investigó la eficacia del dispositivo, se midió la frecuencia de las convulsiones durante 3 meses tanto en el grupo de tratamiento (recibió estimulación) como en el grupo de control (no recibió estimulación). El grupo de tratamiento tuvo una reducción de las convulsiones del 37,9 % y el grupo de control tuvo una reducción de las convulsiones del 17,3 %. La frecuencia de las convulsiones también se midió determinando el número de pacientes que lograron una reducción del 50% en las convulsiones. Después de 1 año, casi la mitad de los pacientes del grupo de tratamiento (44 %) tuvieron al menos un 50 % menos de convulsiones. Y a los 2 años, más de la mitad de los pacientes (55 %) tenían al menos un 50 % menos de convulsiones. El seguimiento de siete años mostró hasta un 70 % de reducción de las convulsiones, y hasta el 15 % de los pacientes informaron períodos sin convulsiones de 12 meses (Geller et al 2017, Jobst et al 2017).

VNS fue un criterio de exclusión en el ensayo clínico de RNS para evitar cualquier interferencia de los dispositivos. De todos los pacientes inscritos en el estudio, el 32% había usado VNS anteriormente sin un beneficio suficiente (Bergey 2015). A esta población de pacientes se le explantó el VNS para participar en el ensayo RNS. Actualmente, tras la aprobación del dispositivo, el 27% de los pacientes que reciben un RNS también tienen un VNS (datos no publicados recogidos por Neuropac®, empresa fabricante del dispositivo, comunicación personal). En la práctica clínica, no existe contraindicación para la neuroestimulación combinada utilizando VNS además de RNS.

Hasta la fecha, no se han realizado estudios comparativos directos que comparen la eficacia de RNS en comparación con VNS.

El efecto de la estimulación de VNS en las grabaciones de RNS (ECoG) se determinará durante una visita a la clínica programada para la evaluación e interrogación de RNS. Los ECoG con actividad cerebral durante la estimulación VNS y los intervalos intermedios de estimulación (línea de base) se registrarán, almacenarán y luego analizarán. Durante esta visita, como excepción a la atención estándar, los tiempos de "encendido" y "apagado" regulares del VNS específicos del paciente se apagarán y el investigador activará la estimulación del VNS mediante un imán que activa el VNS para el tiempo establecido de 30 segundos (consulte el protocolo detallado a continuación). Esto representará un cambio temporal en la configuración de VNS de un paciente para el momento de las grabaciones, pero al final de la visita, las horas de "activación" y "desactivación" de la estimulación volverán a la configuración inicial anterior. Es poco probable que estos cambios en la VNS afecten el control de las convulsiones del paciente, ya que el efecto de la VNS en las convulsiones es el resultado de meses y años de estimulación. Aunque, al igual que en casa, se espera que el paciente sienta el VNS "a tiempo" como una sensación en la garganta, a menudo descrita como "cosquilleo", lo que puede provocar que se aclare la voz o tosa, así como una ronquera transitoria. .

Se eligió un tiempo de estimulación de 30 segundos para la duración de la estimulación, ya que la configuración predeterminada típica para la estimulación VNS es de 30 segundos y muchos pacientes son tratados con la configuración predeterminada. Se eligió un período de 30 segundos antes y después de la estimulación como tiempo de registro para permitir al menos 1 minuto entre estimulaciones, que es el estándar de atención. Dado que el propósito de este estudio es comparar el efecto de la estimulación VNS activa en el cerebro y el ECoG con intervalos sin estimulación VNS, los investigadores eligieron el momento que permitiría el número máximo de estimulaciones/grabaciones dentro de una cita clínica que está dentro del estándar de cuidado en cuanto a la frecuencia de los estímulos

D. PROTOCOLO DETALLADO PARA LA RECOPILACIÓN DE DATOS DE INVESTIGACIÓN EN LA CLÍNICA:

1. El equipo de grabación RNS (llamado "varita") que se utiliza para conectarse al dispositivo a través de la piel y recopilar datos se asegurará al cuero cabelludo del paciente sobre la computadora RNS implantada. Esto se hará utilizando un gorro de velcro proporcionado por el fabricante de RNS (NeuroPace®). La conexión se realizará con el dispositivo y los datos ECoG en tiempo real visualizados en la computadora portátil. La cita en la clínica procederá según el estándar de atención.

1a. El electrodo de electromiografía (EMG) estará colocado sobre el lado izquierdo del cuello cerca de los contactos del VNS. Este electrodo podrá detectar la señal muscular y el artefacto relacionado con la estimulación VNS que confirmará la activación exitosa de VNS cuando se active.

2. El VNS se interrogará mediante un dispositivo de interrogación portátil. Los parámetros de estimulación se registrarán y la corriente de salida se pondrá a cero. La duración de la estimulación magnética VNS se establecerá en 30 segundos (razón fundamental, consulte más arriba) con el ancho de pulso y la corriente de salida en la configuración de estimulación de referencia del paciente. Todos los ajustes estarán dentro de los rangos aceptados para el estándar de atención.

3. La grabación de ECoG se iniciará en la computadora portátil activando "ECoG en tiempo real"

4. Treinta segundos después de la grabación, el VNS se activará con estimulación magnética que producirá una estimulación del nervio vago de 30 segundos ("estimulación"). 30 segundos después, la grabación se detendrá y almacenará.

4a. Esto generará una grabación previa a la estimulación de 30 segundos, una estimulación de 30 segundos y una estimulación posterior de 30 segundos.

5. Esto se repetirá 30 veces por paciente para un total de 30 estimulaciones VNS o hasta 45 minutos de tiempo del paciente

6. Al final de la cita, VNS volverá a sus estimulaciones programadas con los ajustes necesarios como parte del estándar de atención.