Beoordeling van het effect van vagale zenuwstimulator (VNS) op elektrocorticogrammen geregistreerd door responsieve neurostimulator (RNS) bij patiënten met geneesmiddelresistente epilepsie

Geneesmiddelresistente epilepsie wordt door de International League Against Epilepsy (ILAE) gedefinieerd als "het mislukken van adequate onderzoeken van twee getolereerde en correct gekozen en gebruikte AED-schema's (anti-epileptica) (als monotherapie of in combinatie) om aanhoudende aanvalsvrijheid te bereiken. " Ongeveer een derde van de gevallen van epilepsie is resistent tegen geneesmiddelen en komt in aanmerking voor niet-medicamenteuze behandeling. Chirurgische verwijdering (resectie) van de aanvalsfocus is de voorkeursbehandeling bij geneesmiddelresistente epilepsie met focaal begin. Curatieve chirurgie is echter niet altijd haalbaar, b.v. als dit zou leiden tot onaanvaardbare tekorten, of als er aan beide hersenhelften epileptische gebieden zijn. Bovendien worden patiënten die met een operatie worden behandeld, afhankelijk van de omstandigheden, in ongeveer 10-80% van de gevallen niet aanvalsvrij, afhankelijk van de aan- of afwezigheid van een laesie en de locatie van de focus van de aanval. Andere chirurgische opties zijn implantatie van neuromodulerende apparaten, zoals de nervus vagusstimulator (VNS) en de responsieve neurostimulator (RNS).

IIa. Nervus Vagus Stimulator (VNS) Hersenchirurgie was de enige chirurgische optie voor sommige patiënten in deze medicijnresistente patiëntenpopulatie tot 1997 toen de VNS werd goedgekeurd door de FDA. VNS is goedgekeurd voor gebruik als adjuvante therapie bij het verminderen van de frequentie van aanvallen bij volwassenen en adolescenten ouder dan 12 jaar met de diagnose medisch refractaire aanvallen met partieel begin (FDA 1997). De nervus vagus en zijn centra (kernen) in de hersenstam hebben over het algemeen een remmend effect op organen. VNS-therapie kan aanvallen onderdrukken door met regelmatige tussenpozen milde pulsen van elektrische energie naar de nervus vagus te sturen. De standaard instelling van stimulatie zijn cycli van 30 seconden "aan" en 5 minuten "uit". Deze stimulatiepulsen worden geleverd door een dun, rond batterijbevattend apparaat dat onder de huid aan de linkerkant van de borst wordt geplaatst, zoals een pacemaker, met draden die de generator verbinden met de nervus vagus aan de linkerkant van de nek. Het is onwaarschijnlijk dat VNS aanvallen zal stoppen (percentage vrijheid van aanvallen met VNS toegevoegd bereik van 2-9%), maar het biedt een kans van ~50% om de frequentie van aanvallen te halveren (Ben-Menachem 1999, Scherrmann 2001, Morris 1999, Kuba 2009).

IIb. Responsieve neurostimulator (RNS) De RNS werd in 2013 door de FDA goedgekeurd. Het RNS-systeem biedt responsieve corticale stimulatie door middel van een geïmplanteerde programmeerbare neurostimulator die is aangesloten op diepte- en/of subdurale corticale stripleads gericht op de focus van de aanval. Het RNS-apparaat controleert voortdurend de hersenactiviteit (elektrocorticografie [ECoG]). Het is door de arts geprogrammeerd om aanvalspatronen te detecteren en de juiste elektrische stimulatie te geven binnen enkele seconden na het begin van de aanval. RNS is door de FDA goedgekeurd voor gebruik als aanvullende therapie bij het verminderen van de frequentie van aanvallen bij personen van 18 jaar of ouder met partieel (focaal) beginnende aanvallen die diagnostische tests hebben ondergaan die gelokaliseerd zijn in niet meer dan twee epileptogene foci, refractair zijn tot twee of meer anti-epileptica, en momenteel frequente en invaliderende aanvallen hebben (FDA 2013). De generator van het apparaat wordt geïmplanteerd in de schedel van de patiënt en draden worden aangesloten op de geleidingsdraden in of op de hersenen (zie afbeelding 2). Afhankelijk van waar in de hersenen het is geïmplanteerd, wordt RNS geassocieerd met aanvalsvrije intervallen van 6 maanden bij 26-29% van de patiënten en van 12 maanden bij 14-15% van de gevallen. Het percentage aanvalsvrijheid is relatief laag in vergelijking met resecties, maar de kans op een duidelijke (~70%) vermindering van aanvallen is hoog (Geller 2017, Jobst 2017).

IIc. Tot nu toe hebben geen studies het effect van VNS-stimulatie op de meer recentelijk door de FDA goedgekeurde RNS onderzocht. In de eerste RNS-haalbaarheidsstudie werd VNS genoemd als uitsluitingscriterium, aangezien het niet duidelijk was hoe de twee apparaten zouden samenwerken. Echter, voordat RNS beschikbaar was, werd VNS geïmplanteerd bij patiënten met een aanvalsfocus of meerdere foci die niet chirurgisch konden worden verwijderd. Daarom hebben veel patiënten in de huidige post-goedkeuringsfase van RNS-behandeling al een VNS die niet de gehoopte verlichting van aanvallen heeft gebracht. In alle centra is het standaardpraktijk om RNS te implanteren bij patiënten met een VNS en om de VNS ingeschakeld te houden als de patiënt klinisch voordeel meldde. Hoewel er geen richtlijnen zijn, lijkt de reden voor het niet verwijderen van een VNS vóór RNS-implantatie de volgende:

1. De apparaten zijn niet gekoppeld of fysiek dicht bij elkaar en kunnen niet met elkaar communiceren.
2. De stroom die door een van beide apparaten wordt afgegeven, dringt alleen door in het beoogde weefsel in de onmiddellijke nabijheid van de elektroden en kan het andere apparaat niet bereiken.
3. Elk apparaat biedt een ander werkingsmechanisme en is een afzonderlijke, onafhankelijke modaliteit om aanvallen te beïnvloeden, vergelijkbaar met medicijnen en VNS zijn verschillende therapiemodaliteiten die elkaar aanvullen.
4. Tot op heden is er geen geval van een zorgwekkende interactie beschreven.

Bij veel patiënten met geneesmiddelresistente epilepsie is dus zowel VNS als RNS geïmplanteerd. Tot nu toe hebben de onderzoekers geen gegevens en geen kennis van hoe de VNS de hersenactiviteit beïnvloedt, zoals geregistreerd door RNS, in de buurt van een aanvalsfocus. De aanwezigheid van intracraniële RNS-elektroden die voortdurend worden geregistreerd, biedt een unieke gelegenheid om veranderingen in normale en abnormale ECoG-patronen tijdens VNS-stimulatie te bestuderen.

III. VOORLOPIGE STUDIES/VOORUITGANGSRAPPORT:

VNS wordt nog steeds gebruikt als aanvullende therapie, aangezien veel patiënten met geneesmiddelresistente epilepsie ofwel tegen een resectie of de invasieve operatie die nodig is voor RNS-implantatie zijn, ofwel geen goede kandidaat zijn voor deze operaties op basis van de locatie en/of het aantal epileptogene foci. . VNS werd in 1997 door de FDA goedgekeurd voor gebruik als aanvullende therapie bij het verminderen van de frequentie van aanvallen bij volwassenen en adolescenten ouder dan 12 jaar met de diagnose medisch ongevoelige aanvallen met partieel begin. Gegevens suggereren dat slechts 2-9% (Ben-Menachem 1999, Scherrmann 2001) van de patiënten aanvalsvrij wordt na implantatie, maar na verloop van tijd ervaart 43-49% van de patiënten een daling van >50% in de frequentie van aanvallen (Morris 1999; Kuba 2009. )

In de RNS-vergelijkende studie - waarin de werkzaamheid van het apparaat werd onderzocht - werd de aanvalsfrequentie gedurende 3 maanden gemeten in zowel de behandelingsgroep (ontving stimulatie) als de controlegroep (ontving geen stimulatie). De behandelingsgroep had een vermindering van de aanvallen van 37,9% en de controlegroep had een vermindering van de aanvallen van 17,3%. De aanvalsfrequentie werd ook gemeten door het aantal patiënten te bepalen dat een vermindering van 50% in aanvallen bereikte. Na 1 jaar had bijna de helft van de patiënten in de behandelgroep (44%) minstens 50% minder aanvallen. En na 2 jaar had meer dan de helft van de patiënten (55%) minstens 50% minder aanvallen. Een follow-up van zeven jaar liet tot 70% vermindering van de aanvallen zien, en tot 15% van de patiënten meldde een aanvalsvrije periode van 12 maanden (Geller et al 2017, Jobst et al 2017).

VNS was een uitsluitingscriterium in de klinische RNS-studie om interferentie van de apparaten te voorkomen. Van alle patiënten die aan het onderzoek deelnamen, had 32% eerder VNS gebruikt zonder voldoende voordeel (Bergey 2015). Bij deze patiëntenpopulatie werd de VNS geëxplanteerd om deel te nemen aan de RNS-studie. Tegenwoordig heeft 27% van de patiënten die een RNS ontvangen, na goedkeuring van het apparaat, ook een VNS (niet-gepubliceerde gegevens verzameld door Neuropace®, het bedrijf dat het apparaat produceert, persoonlijke communicatie). In de klinische praktijk is er geen contra-indicatie voor gecombineerde neurostimulatie met VNS naast RNS.

Tot op heden zijn er geen rechtstreekse vergelijkende onderzoeken uitgevoerd waarin de werkzaamheid van RNS wordt vergeleken met die van VNS.

Het effect van VNS-stimulatie op de RNS-opnamen (ECoG's) zal worden bepaald tijdens één bezoek aan de kliniek dat is gepland voor RNS-beoordeling en ondervraging. ECoG's met hersenactiviteit tijdens VNS-stimulatie en tussenstimulatie - basislijn - intervallen worden geregistreerd, opgeslagen en later geanalyseerd. Tijdens dit bezoek worden, als uitzondering op de standaardzorg, de reguliere, patiëntspecifieke VNS "aan-" en "uit-tijden" uitgeschakeld en wordt VNS-stimulatie geactiveerd door de onderzoeker met behulp van een magneet die de VNS activeert voor de ingestelde tijd van 30 seconden (zie gedetailleerd protocol hieronder.) Dit betekent een tijdelijke verandering in de VNS-instellingen van een patiënt voor de tijd van de opnames, maar aan het einde van het bezoek worden de "aan"- en "uit"-tijden van de stimulatie teruggezet naar de vorige thuisinstellingen. Het is onwaarschijnlijk dat deze VNS-veranderingen de aanvalscontrole van de patiënt beïnvloeden, aangezien het VNS-effect op aanvallen het resultaat is van maanden en jaren van stimulatie. Hoewel, net als thuis, van de patiënt wordt verwacht dat hij de VNS "op tijd" voelt als een gevoel in de keel, vaak omschreven als "kietelen", wat kan leiden tot het klaren van de stem of een hoest, evenals een voorbijgaande heesheid .

Er werd een stimulatietijd van 30 seconden gekozen voor de stimulatieduur, aangezien de typische standaardinstelling voor VNS-stimulatie 30 seconden is en veel patiënten worden behandeld met de standaardinstellingen. Een periode van 30 seconden voor en na stimulatie werd gekozen als opnametijd om ten minste 1 minuut tussen stimulaties te laten, wat standaardzorg is. Aangezien het doel van deze studie is om het effect van actieve VNS-stimulatie op de hersenen en ECoG te vergelijken met intervallen zonder VNS-stimulatie, kozen de onderzoekers een timing die een maximaal aantal stimulaties/opnames mogelijk zou maken binnen een kliniekafspraak die binnen de standaard van zorg in termen van frequentie van stimulaties

D. GEDETAILLEERD PROTOCOL VOOR HET VERZAMELEN VAN ONDERZOEKSGEGEVENS IN DE KLINIEK:

1. RNS-opnameapparatuur (zogenaamde "staaf") die wordt gebruikt om via de huid verbinding te maken met het apparaat en gegevens te verzamelen, wordt via de geïmplanteerde RNS-computer op de hoofdhuid van de patiënt bevestigd. Dit wordt gedaan met behulp van een klittenbanddop die wordt geleverd door de RNS-fabrikant (NeuroPace®). Er wordt verbinding gemaakt met apparaat en real-time ECoG-gegevens gevisualiseerd op laptop. De afspraak bij de kliniek verloopt volgens de zorgstandaard.

1a. De elektromyografie (EMG)-elektrode wordt aan de linkerkant van de nek geplaatst, dicht bij de VNS-contacten. Deze elektrode kan spiersignalen en artefacten met betrekking tot VNS-stimulatie detecteren, wat een succesvolle VNS-activering zal bevestigen wanneer deze wordt geactiveerd.

2. VNS wordt ondervraagd met behulp van een handheld-uitvraagapparaat. Stimulatieparameters worden geregistreerd en de uitgangsstroom wordt op nul gezet. De duur van VNS-magneetstimulatie wordt ingesteld op 30 seconden (redenering, zie hierboven) met pulsduur en uitgangsstroom op de basislijnstimulatie-instellingen van de patiënt. Alle instellingen vallen binnen het geaccepteerde bereik voor zorgstandaard.

3. ECoG-opname wordt gestart op laptop door "Real-time ECoG" in te schakelen

4. Dertig seconden na de opname wordt de VNS getriggerd met magneetstimulatie die een nervus vagusstimulatie ("stim") van 30 seconden zal produceren. 30 seconden later wordt de opname gestopt en opgeslagen.

4a. Dit genereert een pre-stim-opname van 30 seconden, een stimulatie van 30 seconden en een post-stim-opname van 30 seconden.

5. Dit wordt 30 keer per patiënt herhaald voor in totaal 30 VNS-stimulaties of tot 45 minuten patiënttijd

6. Aan het einde van de afspraak wordt VNS teruggebracht naar de geplande stimulaties met eventuele aanpassingen die deel uitmaken van de standaardzorg.