Vurdering af virkningen af ​​vagusnervestimulator (VNS) på elektrokortikogrammer registreret af responsiv neurostimulator (RNS) hos patienter med lægemiddelresistent epilepsi

Lægemiddelresistent epilepsi, defineres af International League Against Epilepsy (ILAE) som "fejlen i tilstrækkelige forsøg med to tolererede og passende udvalgte og brugte AED-skemaer (antipileptiske lægemidler) (enten som monoterapier eller i kombination) for at opnå vedvarende anfaldsfrihed. " Omkring en tredjedel af epilepsitilfældene er lægemiddelresistente og overvejes til ikke-farmakologisk behandling. Kirurgisk fjernelse (resektion) af anfaldsfokus er den foretrukne behandling ved lægemiddelresistent epilepsi med fokal debut. Det er dog ikke altid, at helbredende kirurgi kan lade sig gøre, f.eks. hvis det ville føre til uacceptable underskud, eller hvis der er anfaldsdebutområder i begge sider af hjernen. Derudover bliver patienter, der behandles med kirurgi, afhængigt af omstændighederne ikke anfaldsfri i omkring 10-80 % af tilfældene, afhængigt af tilstedeværelse eller fravær af en læsion og placering af anfaldsfokus. Andre kirurgiske muligheder omfatter implantation af neuromodulerende enheder, såsom Vagus Nerve Stimulator (VNS) og Responsive Neurostimulator (RNS).

IIa. Vagus nervestimulator (VNS) Hjernekirurgi var den eneste kirurgiske mulighed for nogle patienter i denne lægemiddelresistente patientpopulation indtil 1997, hvor VNS blev godkendt af FDA. VNS er godkendt til brug som en supplerende terapi til at reducere hyppigheden af ​​anfald hos voksne og unge over 12 år diagnosticeret med medicinsk refraktære partielle anfald (FDA 1997). Vagusnerven og dens centre (kerner) i hjernestammen har generelt en hæmmende effekt på organer. VNS-terapi kan undertrykke anfald ved at sende milde impulser af elektrisk energi til vagusnerven med jævne mellemrum. Standardindstillingen for stimulering er cyklusser på 30 sekunder "til" og 5 minutter "fra". Disse stimuleringsimpulser leveres af en tynd, rund batteriholdig enhed, som er placeret under huden på venstre side af brystet, ligesom en pacemaker, med ledninger, der forbinder generatoren med vagusnerven på venstre side af halsen. Det er ikke sandsynligt, at VNS stopper anfald (anfaldsfrihedsgrad med tilføjet VNS varierer fra 2-9%), men det giver en ~50% chance for at halvere anfaldsfrekvensen (Ben-Menachem 1999, Scherrmann 2001, Morris 1999, Kuba 2009).

IIb. Responsive Neurostimulator (RNS) RNS blev godkendt af FDA i 2013. RNS-systemet giver responsiv kortikal stimulation gennem en implanteret programmerbar neurostimulator, der er forbundet til dybde- og/eller subdurale kortikale strimmelledninger målrettet mod anfaldsfokus. RNS-enheden overvåger løbende hjerneaktivitet (elektrokortikografi [ECoG]). Den er programmeret af lægen til at detektere anfaldsmønstre og give passende elektrisk stimulation inden for få sekunder efter anfaldets begyndelse. RNS blev godkendt af FDA til brug som en supplerende terapi til at reducere hyppigheden af ​​anfald hos personer på 18 år eller ældre med partielle (fokale) anfald, som har gennemgået diagnostiske tests, lokaliseret til ikke mere end to epileptogene foci, er refraktære. til to eller flere antiepileptiske lægemidler, og har i øjeblikket hyppige og invaliderende anfald (FDA 2013). Enhedens generator er implanteret i patientens kranium, og ledninger forbindes til ledningerne i eller på hjernen (se figur 2). Afhængigt af hvor i hjernen det er implanteret, er RNS forbundet med anfaldsfrie intervaller på 6 måneder hos 26-29 % af patienterne og på 12 måneder i 14-15 % af tilfældene. Graden af ​​anfaldsfrihed er relativt lav sammenlignet med resektioner, men chancen for en markant (~70%) anfaldsreduktion er høj (Geller 2017, Jobst 2017).

IIc. Ingen undersøgelser til dato har undersøgt effekten af ​​VNS-stimulering på den nyere FDA godkendte RNS. Den indledende RNS-gennemførlighedsundersøgelse angav VNS som et eksklusionskriterie, da det ikke var klart, hvordan de to enheder ville interagere. Men før RNS var tilgængelig, blev patienter med et anfaldsfokus eller flere foci, som ikke kunne fjernes kirurgisk, implanteret med VNS. Derfor har mange patienter i den nuværende post-godkendelsesfase af RNS-behandling allerede en VNS, som ikke har bragt håbet om lindring af anfald. På tværs af centre har det været standardpraksis at implantere RNS i patienter, der har en VNS, og at holde VNS tændt, hvis patienten rapporterede klinisk fordel. Selvom der ikke er nogen retningslinjer, ser begrundelsen for ikke at fjerne en VNS før RNS-implantation ud til at være som følger:

1. Enhederne er ikke forbundet eller fysisk tæt på hinanden og er ikke aktiveret til at kommunikere med hinanden.
2. Strøm leveret af begge enheder trænger kun ind i målvævet i umiddelbar nærhed af elektroderne og er ikke i stand til at nå den anden enhed.
3. Hver enhed giver en anden virkningsmekanisme og er en separat, uafhængig modalitet til at påvirke anfald, svarende til medicin, og VNS er forskellige terapimodaliteter, der fungerer på en komplementær måde.
4. Hidtil er der ikke beskrevet noget tilfælde af en omhandlende interaktion.

Mange patienter med lægemiddelresistent epilepsi har således både VNS og RNS implanteret. Indtil videre har efterforskerne ingen data og ingen viden om, hvordan VNS påvirker hjerneaktivitet, som registreret af RNS, tæt på et anfaldsfokus. Tilstedeværelsen af ​​kontinuerligt registrerende intrakranielle RNS-elektroder giver en unik mulighed for at studere ændringer i normale og unormale ECoG-mønstre under VNS-stimulering.

III. FORELØBIGE UNDERSØGELSER/FREMSKRIFTSRAPPORT:

VNS fortsætter med at blive brugt som en supplerende terapi, da mange patienter med lægemiddelresistent epilepsi enten er imod en resektion eller den invasive kirurgi, der kræves til RNS-implantation, eller ikke er en god kandidat til disse operationer baseret på lokalisering og/eller antal epileptogene foci. . VNS blev godkendt af FDA i 1997 til brug som en supplerende terapi til at reducere hyppigheden af ​​anfald hos voksne og unge over 12 år diagnosticeret med medicinsk refraktære partielle anfald. Data tyder på, at kun 2-9% (Ben-Menachem 1999, Scherrmann 2001) af patienterne bliver anfaldsfrie efter implantation, men over tid oplever 43-49% af patienterne et >50% fald i anfaldshyppighed (Morris 1999; Kuba 2009. )

I det sammenlignende RNS-studie - som undersøgte enhedens effektivitet - blev anfaldsfrekvensen målt i 3 måneder i både behandlingsgruppen (modtog stimulering) og kontrolgruppen (modtog ikke stimulering). Behandlingsgruppen havde en reduktion i beslaglæggelser på 37,9 % og Kontrolgruppen havde en reduktion i beslaglæggelser på 17,3 %. Anfaldshyppigheden blev også målt ved at bestemme antallet af patienter, der opnåede en 50 % reduktion i anfald. Efter 1 år havde næsten halvdelen af ​​patienterne i behandlingsgruppen (44 %) mindst 50 % færre anfald. Og efter 2 år havde over halvdelen af ​​patienterne (55 %) mindst 50 % færre anfald. Syv års opfølgning viste op til 70 % reduktion af anfald, og op til 15 % af patienterne rapporterede anfaldsfrie perioder på 12 måneder (Geller et al 2017, Jobst et al 2017).

VNS var et udelukkelseskriterium i det kliniske RNS-forsøg for at undgå enhver interferens af enhederne. Af alle patienter, der var inkluderet i undersøgelsen, havde 32 % tidligere brugt VNS uden tilstrækkelig fordel (Bergey 2015). Denne patientpopulation fik VNS eksplanteret for at deltage i RNS-forsøget. I dag, efter godkendelse af enheden, har 27 % af patienterne, der modtager en RNS, også en VNS (upublicerede data indsamlet af Neuropace®, virksomheden, der fremstiller enheden, personlig kommunikation). I klinisk praksis er der ingen kontraindikation for kombineret neurostimulering ved brug af VNS ud over RNS.

Til dato er der ikke lavet nogen hoved-til-hoved sammenligningsundersøgelser, der sammenligner effektiviteten af ​​RNS sammenlignet med VNS.

Effekten af ​​VNS-stimulering på RNS-optagelserne (ECoG'er) vil blive bestemt under ét klinikbesøg, der er planlagt til RNS-vurdering og -afhøring. ECoG'er med hjerneaktivitet under VNS-stimulering og mellem stimulation - baseline - intervaller vil blive registreret, lagret og senere analyseret. Under dette besøg, som en undtagelse fra standardbehandlingen, vil de regelmæssige, patientspecifikke VNS "on-" og "off-tider" blive slået fra, og VNS-stimulering vil blive udløst af investigator ved hjælp af en magnet, der aktiverer VNS for den indstillede tid på 30 sekunder (se detaljeret protokol nedenfor.) Dette vil repræsentere en midlertidig ændring i en patients VNS-indstillinger for tidspunktet for optagelserne, men ved slutningen af ​​besøget vil stimuleringstiden "til" og "fra" blive returneret til de tidligere hjemmeindstillinger. Disse VNS-ændringer vil næppe påvirke patientens anfaldskontrol, da VNS-effekten på anfald er et resultat af måneder og år med stimulering. Selvom patienten, ligesom derhjemme, forventes at føle VNS "til tiden" som en fornemmelse i halsen, ofte beskrevet som "kilen", hvilket kan medføre, at stemmen renses eller hoste, samt en forbigående hæshed .

En stimulationstid på 30 sekunder blev valgt for stimulationsvarighed, da den typiske standardindstilling for VNS-stimulering er 30 sekunder, og mange patienter behandles med standardindstillinger. En periode på 30 sekunder før og efter stimulering blev valgt som registreringstid for at tillade mindst 1 minut mellem stimuleringerne, hvilket er standardbehandling. Da formålet med denne undersøgelse er at sammenligne effekten af ​​aktiv VNS-stimulering på hjernen og ECoG med intervaller uden VNS-stimulering, valgte efterforskerne timing, der ville tillade det maksimale antal stimulationer/optagelser inden for en klinikaftale, der er inden for standarden for pleje i form af stimulationsfrekvens

D. DETALJERET PROTOKOL TIL INDSAMLING AF FORSKNINGSDATA I KLINIKEN:

1. RNS-optagelsesudstyr (såkaldt "stav"), der bruges til at forbinde til enheden gennem huden og indsamle data, vil blive fastgjort til patientens hovedbund over den implanterede RNS-computer. Dette vil blive gjort ved hjælp af en velcrohætte leveret af RNS-producenten (NeuroPace®). Forbindelse vil blive oprettet med enhed og real-time ECoG data visualiseret på laptop. Klinikaftale vil forløbe i henhold til standard pleje.

1a. Elektromyografi (EMG) elektrode vil være på plads over venstre side af halsen tæt på VNS-kontakterne. Denne elektrode vil være i stand til at detektere muskelsignaler og artefakter relateret til VNS-stimulering, som bekræfter vellykket VNS-aktivering, når den udløses.

2. VNS vil blive afhørt ved hjælp af en håndholdt forespørgselsenhed. Stimuleringsparametre vil blive registreret, og udgangsstrømmen vil blive vendt til nul. VNS magnetstimuleringsvarighed vil blive indstillet til 30 sekunder (rationale, se ovenfor) med pulsbredde og udgangsstrøm ved patientens basislinjestimuleringsindstillinger. Alle indstillinger vil være inden for accepterede intervaller for standardbehandling.

3. ECoG-optagelse påbegyndes på den bærbare computer ved at aktivere "Real-time ECoG"

4. Tredive sekunder inde i optagelsen vil VNS blive udløst med magnetstimulering, som vil producere en 30 sekunders vagusnervestimulering ("stim"). 30 sekunder senere vil optagelsen blive stoppet og gemt.

4a. Dette vil generere en 30 sek pre-stim, en 30 sek stim og en 30 sek post-stim optagelse.

5. Dette vil blive gentaget 30 gange pr. patient for i alt 30 VNS-stimuleringer eller op til 45 minutters patienttid

6. Ved afslutningen af ​​aftalen vil VNS blive returneret til dets planlagte stimuleringer med eventuelle nødvendige justeringer, som ville være en del af standardbehandlingen.