Évaluation de l'effet du stimulateur du nerf vague (VNS) sur les électrocorticogrammes enregistrés par un neurostimulateur réactif (RNS) chez les patients atteints d'épilepsie résistante aux médicaments

L'épilepsie résistante aux médicaments est définie par la Ligue internationale contre l'épilepsie (ILAE) comme "l'échec d'essais adéquats de deux schémas thérapeutiques tolérés, choisis et utilisés de manière appropriée (médicaments antiépileptiques) (que ce soit en monothérapie ou en association) pour parvenir à une absence durable de crises. " Environ un tiers des cas d'épilepsie sont résistants aux médicaments et sont considérés pour un traitement non pharmacologique. L'ablation chirurgicale (résection) du foyer épileptique est le traitement de choix dans l'épilepsie pharmacorésistante à début focal. Cependant, la chirurgie curative n'est pas toujours réalisable, par ex. si cela conduirait à des déficits inacceptables, ou s'il y a des zones de début de crise des deux côtés du cerveau. De plus, selon les circonstances, les patients traités par chirurgie ne se libèrent pas des crises dans environ 10 à 80 % des cas, selon la présence ou l'absence d'une lésion et la localisation du foyer épileptique. D'autres options chirurgicales comprennent l'implantation de dispositifs neuromodulateurs, tels que le stimulateur du nerf vague (VNS) et le neurostimulateur réactif (RNS).

IIa. Vagus Nerve Stimulator (VNS) La chirurgie cérébrale était la seule option chirurgicale pour certains patients de cette population de patients résistants aux médicaments jusqu'en 1997, date à laquelle le VNS a été approuvé par la FDA. VNS est approuvé pour une utilisation en tant que thérapie d'appoint pour réduire la fréquence des crises chez les adultes et les adolescents de plus de 12 ans diagnostiqués avec des crises partielles médicalement réfractaires (FDA 1997). Le nerf vague et ses centres (noyaux) dans le tronc cérébral ont, en général, un effet inhibiteur sur les organes. La thérapie VNS peut supprimer les crises en envoyant de légères impulsions d'énergie électrique au nerf vague à intervalles réguliers. Le réglage par défaut de la stimulation sont des cycles de 30 secondes "on" et 5 minutes "off". Ces impulsions de stimulation sont fournies par un dispositif mince et rond contenant une batterie qui est placé sous la peau du côté gauche de la poitrine, comme un stimulateur cardiaque, avec des fils reliant le générateur au nerf vague du côté gauche du cou. Le VNS n'est pas susceptible d'arrêter les crises (le taux d'absence de crises avec le VNS ajouté varie de 2 à 9 %), mais il offre environ 50 % de chances de réduire de moitié la fréquence des crises (Ben-Menachem 1999, Scherrmann 2001, Morris 1999, Kuba 2009).

IIb. Neurostimulateur réactif (RNS) Le RNS a été approuvé par la FDA en 2013. Le système RNS fournit une stimulation corticale réactive par le biais d'un neurostimulateur programmable implanté connecté à des sondes de bande corticale profonde et/ou sous-durale ciblées sur le foyer de la crise. Le dispositif RNS surveille en permanence l'activité cérébrale (électrocorticographie [ECoG]). Il est programmé par le médecin pour détecter les modèles de crise et fournir une stimulation électrique appropriée dans les quelques secondes suivant le début de la crise. Le RNS a été approuvé par la FDA pour une utilisation en tant que thérapie d'appoint pour réduire la fréquence des crises chez les personnes de 18 ans ou plus présentant des crises d'épilepsie partielles (focales) qui ont subi des tests de diagnostic localisés à pas plus de deux foyers épileptogènes, sont réfractaires à deux ou plusieurs médicaments antiépileptiques, et ont actuellement des crises fréquentes et invalidantes (FDA 2013). Le générateur de l'appareil est implanté dans le crâne du patient et les fils se connectent aux fils dans ou sur le cerveau (voir Figure 2). Selon l'endroit où il est implanté dans le cerveau, le RNS est associé à des intervalles sans crise de 6 mois chez 26 à 29 % des patients et de 12 mois chez 14 à 15 % des cas. Le taux d'absence de crises est relativement faible par rapport aux résections, mais la probabilité d'une réduction marquée (~ 70 %) des crises est élevée (Geller 2017, Jobst 2017).

IIc. Aucune étude à ce jour n'a étudié l'effet de la stimulation VNS sur le RNS récemment approuvé par la FDA. L'étude de faisabilité initiale du RNS a répertorié le VNS comme critère d'exclusion car il n'était pas clair comment les deux appareils interagiraient. Cependant, avant que le RNS ne soit disponible, les patients présentant un foyer convulsif ou plusieurs foyers qui ne pouvaient pas être enlevés chirurgicalement étaient implantés avec le VNS. Par conséquent, dans la phase actuelle de post-approbation du traitement RNS, de nombreux patients ont déjà un VNS qui n'a pas apporté le soulagement espéré des crises. Dans tous les centres, il est de pratique courante d'implanter le RNS chez les patients porteurs d'un VNS et de maintenir le VNS activé si le patient rapporte un bénéfice clinique. Même s'il n'y a pas de directives, la raison pour ne pas retirer un VNS avant l'implantation du RNS semble être la suivante :

1. Les appareils ne sont pas liés ou physiquement proches les uns des autres et ne sont pas autorisés à communiquer entre eux.
2. Le courant délivré par l'un ou l'autre des appareils ne pénètre que dans les tissus ciblés à proximité immédiate des électrodes et n'est pas en mesure d'atteindre l'autre appareil.
3. Chaque dispositif fournit un mécanisme d'action différent et est une modalité distincte et indépendante pour influencer les crises, similaire aux médicaments et VNS étant des modalités thérapeutiques différentes qui agissent de manière complémentaire.
4. A ce jour, aucun cas d'interaction préoccupante n'a été décrit.

Ainsi, de nombreux patients atteints d'épilepsie résistante aux médicaments ont à la fois un VNS et un RNS implantés. Jusqu'à présent, les enquêteurs n'ont aucune donnée et aucune connaissance de la façon dont le VNS influence l'activité cérébrale, telle qu'enregistrée par le RNS, à proximité d'un foyer épileptique. La présence d'électrodes RNS intracrâniennes à enregistrement continu offre une occasion unique d'étudier les changements dans les schémas ECoG normaux et anormaux pendant la stimulation VNS.

III. ETUDES PRELIMINAIRES/RAPPORT D'AVANCEMENT :

Le VNS continue d'être utilisé comme traitement d'appoint, car de nombreux patients atteints d'épilepsie résistante aux médicaments sont soit opposés à une résection ou à la chirurgie invasive requise pour l'implantation du SRN, soit ne sont pas un bon candidat pour ces chirurgies en fonction de l'emplacement et/ou du nombre de foyers épileptogènes. . Le VNS a été approuvé par la FDA en 1997 pour une utilisation en tant que thérapie d'appoint pour réduire la fréquence des crises chez les adultes et les adolescents de plus de 12 ans diagnostiqués avec des crises partielles médicalement réfractaires. Les données suggèrent que seulement 2 à 9 % (Ben-Menachem 1999, Scherrmann 2001) des patients n'ont plus de crises après l'implantation, mais au fil du temps, 43 à 49 % des patients connaissent une baisse de plus de 50 % de la fréquence des crises (Morris 1999 ; Kuba 2009. )

Dans l'étude comparative RNS - qui a étudié l'efficacité du dispositif - la fréquence des crises a été mesurée pendant 3 mois à la fois dans le groupe de traitement (stimulation reçue) et dans le groupe témoin (n'a pas reçu de stimulation). Le groupe de traitement a eu une réduction des crises de 37,9 % et le groupe témoin a eu une réduction des crises de 17,3 %. La fréquence des crises a également été mesurée en déterminant le nombre de patients ayant obtenu une réduction de 50 % des crises. Après 1 an, près de la moitié des patients du groupe de traitement (44 %) avaient au moins 50 % moins de crises. Et à 2 ans, plus de la moitié des patients (55 %) avaient au moins 50 % moins de crises. Un suivi de sept ans a montré jusqu'à 70 % de réduction des crises et jusqu'à 15 % des patients ont signalé des périodes sans crises de 12 mois (Geller et al 2017, Jobst et al 2017).

Le VNS était un critère d'exclusion dans l'essai clinique RNS pour éviter toute interférence des dispositifs. De tous les patients inclus dans l'étude, 32 % avaient déjà utilisé VNS sans bénéfice suffisant (Bergey 2015). Cette population de patients s'est fait explanter le VNS afin de participer à l'essai RNS. Aujourd'hui, après homologation du dispositif, 27% des patients qui reçoivent un RNS ont également un VNS (données non publiées collectées par Neuropace® la société fabriquant le dispositif, communication personnelle). En pratique clinique, il n'y a pas de contre-indication à la neurostimulation combinée utilisant le VNS en plus du RNS.

À ce jour, aucune étude de comparaison directe n'a été réalisée pour comparer l'efficacité du RNS par rapport au VNS.

L'effet de la stimulation VNS sur les enregistrements RNS (ECoG) sera déterminé lors d'une visite à la clinique prévue pour l'évaluation et l'interrogatoire RNS. Les ECoG avec activité cérébrale pendant la stimulation VNS et entre les intervalles de stimulation - ligne de base - seront enregistrés, stockés et analysés ultérieurement. Au cours de cette visite, à titre d'exception à la norme de soins, les heures "marche" et "arrêt" régulières et spécifiques au patient du VNS seront désactivées et la stimulation du VNS sera déclenchée par l'investigateur à l'aide d'un aimant qui active le VNS pour le temps réglé de 30 secondes (voir protocole détaillé ci-dessous.) Cela représentera un changement temporaire dans les paramètres VNS d'un patient pour l'heure des enregistrements, mais à la fin de la visite, les heures de stimulation « on » et « off » seront rétablies aux paramètres d'accueil précédents. Il est peu probable que ces changements VNS affectent le contrôle des crises du patient, car l'effet VNS sur les crises est le résultat de mois et d'années de stimulation. Bien que, tout comme à la maison, le patient est censé ressentir le VNS "à temps" comme une sensation dans la gorge, souvent décrite comme un "chatouillement", qui peut provoquer un éclaircissement de la voix ou une toux, ainsi qu'un enrouement transitoire .

Un temps de stimulation de 30 secondes a été choisi pour la durée de stimulation car le réglage par défaut typique pour la stimulation VNS est de 30 secondes et de nombreux patients sont traités avec les réglages par défaut. Une période de 30 secondes avant et après la stimulation a été choisie comme temps d'enregistrement pour permettre au moins 1 min entre les stimulations, ce qui est la norme de soins. Étant donné que le but de cette étude est de comparer l'effet de la stimulation VNS active sur le cerveau et l'ECoG à des intervalles sans stimulation VNS, les enquêteurs ont choisi un moment qui permettrait un nombre maximal de stimulations/enregistrements au cours d'un rendez-vous clinique qui respecte la norme de soins en termes de fréquence des stimulations

D. PROTOCOLE DÉTAILLÉ POUR LA COLLECTE DES DONNÉES DE RECHERCHE EN CLINIQUE :

1. L'équipement d'enregistrement RNS (appelé "baguette") utilisé pour se connecter à l'appareil à travers la peau et collecter des données sera fixé au cuir chevelu du patient sur l'ordinateur RNS implanté. Cela se fera à l'aide d'un capuchon velcro fourni par le fabricant RNS (NeuroPace®). La connexion sera établie avec l'appareil et les données ECoG en temps réel visualisées sur un ordinateur portable. Les rendez-vous à la clinique se dérouleront selon la norme de soins.

1a. L'électrode d'électromyographie (EMG) sera en place sur le côté gauche du cou près des contacts VNS. Cette électrode sera capable de détecter le signal musculaire et les artefacts liés à la stimulation VNS, ce qui confirmera l'activation réussie du VNS lorsqu'elle sera déclenchée.

2. Le VNS sera interrogé à l'aide d'un dispositif d'interrogation portatif. Les paramètres de stimulation seront enregistrés et le courant de sortie sera remis à zéro. La durée de stimulation de l'aimant VNS sera réglée sur 30 secondes (justification, voir ci-dessus) avec une largeur d'impulsion et un courant de sortie aux paramètres de stimulation de base du patient. Tous les paramètres seront dans les plages acceptées pour la norme de soins.

3. L'enregistrement ECoG sera lancé sur un ordinateur portable, en activant "ECoG en temps réel"

4. Trente secondes après le début de l'enregistrement, le VNS sera déclenché par une stimulation magnétique qui produira une stimulation du nerf vague ("stim") de 30 secondes. 30 secondes plus tard, l'enregistrement sera arrêté et stocké.

4a. Cela générera un enregistrement pré-stimulation de 30 secondes, une stimulation de 30 secondes et un enregistrement post-stimulation de 30 secondes.

5. Ceci sera répété 30 fois par patient pour un total de 30 stimulations VNS ou jusqu'à 45 minutes de temps patient

6. À la fin du rendez-vous, VNS reviendra à ses stimulations programmées avec tous les ajustements nécessaires, comme cela ferait partie de la norme de soins.