Bedömning av effekten av vagus nervstimulator (VNS) på elektrokortikogram registrerade av responsiv neurostimulator (RNS) hos patienter med läkemedelsresistent epilepsi

Läkemedelsresistent epilepsi, definieras av International League Against Epilepsy (ILAE) som "misslyckandet av adekvata prövningar av två tolererade och lämpligt valda och använda AED-scheman (antiepileptiska läkemedel) (antingen som monoterapier eller i kombination) för att uppnå varaktig anfallsfrihet. " Ungefär en tredjedel av epilepsifallen är läkemedelsresistenta och övervägs för icke-farmakologisk behandling. Kirurgiskt avlägsnande (resektion) av anfallsfokus är den föredragna behandlingen vid läkemedelsresistent epilepsi med fokal debut. Men kurativ kirurgi är inte alltid genomförbar, t.ex. om det skulle leda till oacceptabla underskott, eller om det finns områden med anfall på båda sidor av hjärnan. Dessutom, beroende på omständigheterna, blir patienter som behandlas med kirurgi inte anfallsfria i cirka 10-80 % av fallen, beroende på närvaro eller frånvaro av en lesion och placering av anfallsfokus. Andra kirurgiska alternativ inkluderar implantation av neuromodulerande enheter, såsom Vagus Nerve Stimulator (VNS) och Responsive Neurostimulator (RNS).

IIa. Vagus nervstimulator (VNS) Hjärnkirurgi var det enda kirurgiska alternativet för vissa patienter i denna läkemedelsresistenta patientpopulation fram till 1997 då VNS godkändes av FDA. VNS är godkänt för användning som en tilläggsterapi för att minska frekvensen av anfall hos vuxna och ungdomar över 12 år diagnostiserade med medicinskt refraktära partiella anfall (FDA 1997). Vagusnerven och dess centra (kärnor) i hjärnstammen har i allmänhet en hämmande effekt på organ. VNS-terapi kan undertrycka anfall genom att skicka milda pulser av elektrisk energi till vagusnerven med jämna mellanrum. Standardinställningen för stimulering är cykler på 30 sekunder "på" och 5 minuter "av". Dessa stimuleringspulser tillförs av en tunn, rund batteriinnehållande anordning som placeras under huden på vänster sida av bröstet, som en pacemaker, med ledningar som ansluter generatorn till vagusnerven på vänster sida av halsen. VNS kommer sannolikt inte att stoppa anfall (anfallsfrihetsgraden med VNS tillagd varierar från 2-9%), men det ger en ~50% chans att halvera anfallsfrekvensen (Ben-Menachem 1999, Scherrmann 2001, Morris 1999, Kuba 2009).

IIb. Responsive Neurostimulator (RNS) RNS godkändes av FDA 2013. RNS-systemet ger responsiv kortikal stimulering genom en implanterad programmerbar neurostimulator ansluten till djup- och/eller subdurala kortikala remsor som är riktade mot anfallsfokuset. RNS-enheten övervakar kontinuerligt hjärnans aktivitet (elektrokortikografi [ECoG]). Den är programmerad av läkaren att upptäcka anfallsmönster och ge lämplig elektrisk stimulering inom några sekunder efter anfallets början. RNS godkändes av FDA för användning som en tilläggsterapi för att minska frekvensen av anfall hos individer 18 år eller äldre med partiella (fokala) anfall som har genomgått diagnostiska tester som lokaliserats till högst två epileptogena härdar, är refraktära till två eller flera antiepileptika, och har för närvarande frekventa och invalidiserande anfall (FDA 2013). Enhetens generator implanteras i patientens skalle och kablar ansluts till ledningarna i eller på hjärnan (se figur 2). Beroende på var i hjärnan det implanteras är RNS associerat med anfallsfria intervaller på 6 månader hos 26-29% av patienterna och på 12 månader i 14-15% av fallen. Graden av anfallsfrihet är relativt låg, jämfört med resektioner, men chansen för en markant (~70%) anfallsreduktion är hög (Geller 2017, Jobst 2017).

IIc. Inga studier har hittills undersökt effekten av VNS-stimulering på den mer nyligen godkända RNS av FDA. Den första förstudien för RNS angav VNS som ett uteslutningskriterie eftersom det inte var klart hur de två enheterna skulle interagera. Men innan RNS var tillgängligt, implanterades patienter med anfallsfokus eller flera foci som inte kunde avlägsnas kirurgiskt med VNS. Därför, i den nuvarande fasen efter godkännande av RNS-behandling, har många patienter redan en VNS som inte har gett förhoppningen om lindring av anfall. På alla centra har det varit standardpraxis att implantera RNS hos patienter som har ett VNS, och att hålla VNS påslaget, om patienten rapporterat klinisk nytta. Även om det inte finns några riktlinjer, verkar motiveringen för att inte ta bort en VNS före RNS-implantation vara följande:

1. Enheterna är inte länkade eller fysiskt nära varandra och är inte aktiverade för att kommunicera med varandra.
2. Ström som levereras av endera enheten penetrerar endast riktad vävnad i omedelbar närhet av elektroderna och kan inte nå den andra enheten.
3. Varje enhet ger en annan verkningsmekanism och är en separat, oberoende modalitet för att påverka anfall, liknande mediciner och VNS är olika terapimodaliteter som fungerar på ett komplementärt sätt.
4. Hittills har inget fall av berörande interaktion beskrivits.

Många patienter med läkemedelsresistent epilepsi har alltså både VNS och RNS inopererade. Hittills har utredarna ingen data och ingen kunskap om hur VNS påverkar hjärnaktiviteten, som registrerats av RNS, nära ett anfallsfokus. Närvaron av kontinuerligt registrerande intrakraniella RNS-elektroder ger en unik möjlighet att studera förändringar i normala och onormala ECoG-mönster under VNS-stimulering.

III. PRELIMINÄRA STUDIER/FRAMSTEGSRAPPORT:

VNS fortsätter att användas som en tilläggsterapi eftersom många patienter med läkemedelsresistent epilepsi antingen motsätter sig en resektion eller den invasiva kirurgi som krävs för RNS-implantation, eller inte är en bra kandidat för dessa operationer baserat på lokalisering och/eller antal epileptogena foci . VNS godkändes av FDA 1997 för användning som en tilläggsterapi för att minska frekvensen av anfall hos vuxna och ungdomar över 12 år som diagnostiserats med medicinskt refraktära partiella anfall. Data tyder på att endast 2-9% (Ben-Menachem 1999, Scherrmann 2001) av patienterna blir anfallsfria efter implantation, men med tiden upplever 43-49% av patienterna en >50% minskning av anfallsfrekvensen (Morris 1999; Kuba 2009. )

I den jämförande RNS-studien - som undersökte enhetens effektivitet - mättes anfallsfrekvensen under 3 månader i både behandlingsgruppen (fick stimulering) och kontrollgruppen (fick ingen stimulering). Behandlingsgruppen hade en minskning av beslagen med 37,9 % och Kontrollgruppen hade en minskning av beslagen med 17,3 %. Anfallsfrekvensen mättes också genom att bestämma antalet patienter som uppnådde en 50 % minskning av anfallen. Efter 1 år hade nästan hälften av patienterna i behandlingsgruppen (44 %) minst 50 % färre anfall. Och efter 2 år hade över hälften av patienterna (55 %) minst 50 % färre anfall. Sju års uppföljning visade upp till 70 % minskning av anfall, och upp till 15 % av patienterna rapporterade anfallsfria perioder på 12 månader (Geller et al 2017, Jobst et al 2017).

VNS var ett uteslutningskriterium i den kliniska RNS-prövningen för att undvika störningar av enheterna. Av alla patienter som ingick i studien hade 32 % tidigare använt VNS utan tillräcklig nytta (Bergey 2015). Denna patientpopulation fick VNS explanterat för att delta i RNS-försöket. Nuförtiden, efter godkännande av enheten, har 27 % av patienterna som får en RNS också en VNS (opublicerad data som samlats in av Neuropace® företaget som tillverkar enheten, personlig kommunikation). I klinisk praxis finns det ingen kontraindikation för kombinerad neurostimulering med VNS utöver RNS.

Hittills har inga direkta jämförelsestudier gjorts som jämför effektiviteten av RNS jämfört med VNS.

Effekten av VNS-stimulering på RNS-registreringarna (ECoGs) kommer att bestämmas under ett klinikbesök som är planerat för RNS-bedömning och förhör. ECoGs med hjärnaktivitet under VNS-stimulering och däremellan stimulering - baslinje - intervall kommer att registreras, lagras och senare analyseras. Under detta besök, som ett undantag från standardvården, kommer de vanliga, patientspecifika VNS "på-" och "av-tiderna" att stängas av och VNS-stimulering kommer att triggas av utredaren med hjälp av en magnet som aktiverar VNS för den inställda tiden på 30 sekunder (se detaljerat protokoll nedan.) Detta kommer att representera en tillfällig förändring av en patients VNS-inställningar för inspelningstiden, men i slutet av besöket kommer stimuleringstiden för "på" och "av" att återställas till de tidigare heminställningarna. Dessa VNS-förändringar kommer sannolikt inte att påverka patientens anfallskontroll, eftersom VNS-effekten på anfall är ett resultat av månader och år av stimulering. Även om patienten, precis som hemma, förväntas känna VNS "i tid" som en känsla i halsen, ofta beskriven som "kitling", vilket kan leda till att rösten rensas eller hosta, såväl som en övergående heshet .

En stimuleringstid på 30 sekunder valdes för stimuleringens varaktighet eftersom den typiska standardinställningen för VNS-stimulering är 30 sekunder och många patienter behandlas med standardinställningar. En period på 30 sekunder före och efter stimulering valdes som inspelningstid för att tillåta minst 1 min mellan stimuleringarna, vilket är standardvård. Eftersom syftet med denna studie är att jämföra effekten av aktiv VNS-stimulering på hjärnan och ECoG med intervall utan VNS-stimulering, valde utredarna en timing som skulle tillåta maximalt antal stimuleringar/inspelningar inom en klinikbesök som ligger inom standarden för vård i termer av stimuleringsfrekvens

D. DETALJERAD PROTOKOLL FÖR INSAMLING AV FORSKNINGSDATA I KLINIKEN:

1. RNS-inspelningsutrustning (så kallad "trollstav") som används för att ansluta till enheten genom huden och samla in data kommer att säkras till patientens hårbotten över den implanterade RNS-datorn. Detta kommer att göras med hjälp av ett kardborrlock från RNS-tillverkaren (NeuroPace®). Anslutning kommer att göras med enhet och realtids ECoG-data visualiserad på bärbar dator. Tidsbesöket till kliniken kommer att ske enligt vårdstandard.

1a. Elektromyografi (EMG) elektrod kommer att vara på plats över vänster sida av halsen nära VNS-kontakterna. Denna elektrod kommer att kunna detektera muskelsignaler och artefakter relaterade till VNS-stimulering, vilket kommer att bekräfta framgångsrik VNS-aktivering när den utlöses.

2. VNS kommer att förhöras med en handhållen förfrågningsenhet. Stimuleringsparametrar kommer att registreras och utströmmen kommer att vridas till noll. VNS-magnetstimuleringslängden kommer att ställas in på 30 sekunder (motivering, se ovan) med pulsbredd och utström vid patientens baslinjestimuleringsinställningar. Alla inställningar kommer att ligga inom accepterade intervall för standardvård.

3. ECoG-inspelning initieras på bärbar dator genom att aktivera "Real-time ECoG"

4. Trettio sekunder in i inspelningen triggas VNS med magnetstimulering som kommer att producera en 30-sekunders vagusnervstimulering ("stim"). 30 sekunder senare stoppas inspelningen och lagras.

4a. Detta kommer att generera en 30 sek förstimmning, en 30 sek stimulering och en 30 sek post-stim inspelning.

5. Detta kommer att upprepas 30 gånger per patient för totalt 30 VNS-stimuleringar eller upp till 45 minuters patienttid

6. I slutet av mötet kommer VNS att återgå till sina schemalagda stimuleringar med eventuella justeringar som skulle vara en del av standardvården.