Hodnocení účinku stimulátoru vagového nervu (VNS) na elektrokortikogramy zaznamenané citlivým neurostimulátorem (RNS) u pacientů s lékově rezistentní epilepsií

Léčivě rezistentní epilepsie je Mezinárodní ligou proti epilepsii (ILAE) definována jako „selhání adekvátních zkoušek dvou tolerovaných a vhodně zvolených a používaných schémat AED (antiepileptika) (ať už jako monoterapie nebo v kombinaci) k dosažení trvalého bez záchvatů. " Asi třetina případů epilepsie je rezistentní na léky a je zvažována nefarmakologická léčba. Chirurgické odstranění (resekce) záchvatového ložiska je léčbou volby u farmakorezistentní epilepsie s fokálním začátkem. Ne vždy je však kurativní chirurgie proveditelná, např. pokud by to vedlo k nepřijatelným deficitům nebo pokud by se na obou stranách mozku objevily oblasti se začátkem záchvatu. Kromě toho, v závislosti na okolnostech, pacienti léčení chirurgickým zákrokem se nestanou bez záchvatů v přibližně 10-80 % případů, v závislosti na přítomnosti nebo nepřítomnosti léze a umístění ohniska záchvatu. Další chirurgické možnosti zahrnují implantaci neuromodulačních zařízení, jako je stimulátor vagusového nervu (VNS) a citlivý neurostimulátor (RNS).

IIa. Vagus Nerve Stimulator (VNS) Operace mozku byla jedinou chirurgickou možností pro některé pacienty v této populaci pacientů rezistentních na léky až do roku 1997, kdy byl VNS schválen FDA. VNS je schválen pro použití jako doplňková terapie při snižování frekvence záchvatů u dospělých a dospívajících starších 12 let s diagnózou lékařsky refrakterních parciálních záchvatů (FDA 1997). Vagus nerv a jeho centra (jádra) v mozkovém kmeni mají obecně inhibiční účinek na orgány. VNS terapie může potlačit záchvaty vysíláním mírných pulzů elektrické energie do bloudivého nervu v pravidelných intervalech. Výchozí nastavení stimulace jsou cykly 30 sekund „zapnuto“ a 5 minut „vypnuto“. Tyto stimulační impulsy dodává tenké, kulaté zařízení s baterií, které je umístěno pod kůží na levé straně hrudníku, jako kardiostimulátor, s dráty spojujícími generátor s bloudivým nervem na levé straně krku. VNS pravděpodobně nezastaví záchvaty (míra volnosti záchvatů s přidanou VNS se pohybuje od 2 do 9 %), ale poskytuje ~50% šanci snížit frekvenci záchvatů na polovinu (Ben-Menachem 1999, Scherrmann 2001, Morris 1999, Kuba 2009).

IIb. Responzivní neurostimulátor (RNS) RNS byl schválen FDA v roce 2013. Systém RNS poskytuje citlivou kortikální stimulaci prostřednictvím implantovaného programovatelného neurostimulátoru připojeného k hloubkovým a/nebo subdurálním kortikálním proužkovým svodům zaměřeným na ohnisko záchvatu. Zařízení RNS nepřetržitě monitoruje mozkovou aktivitu (elektrokortikografie [ECoG]). Je naprogramován lékařem tak, aby detekoval vzorce záchvatů a poskytoval vhodnou elektrickou stimulaci během několika sekund od začátku záchvatu. RNS byla schválena FDA pro použití jako doplňková terapie při snižování frekvence záchvatů u jedinců ve věku 18 let nebo starších s parciálními (fokálními) záchvaty, kteří podstoupili diagnostické testování lokalizované na ne více než dvě epileptogenní ložiska, jsou refrakterní. na dvě nebo více antiepileptik a v současnosti mají časté a invalidizující záchvaty (FDA 2013). Generátor zařízení je implantován do pacientovy lebky a dráty jsou připojeny k svodům v mozku nebo na mozku (viz obrázek 2). V závislosti na tom, kde v mozku je implantován, je RNS spojena s intervaly bez záchvatů 6 měsíců u 26–29 % pacientů a 12 měsíců u 14–15 % případů. Míra volnosti záchvatů je ve srovnání s resekcemi relativně nízká, ale šance na výrazné (~70 %) snížení záchvatů je vysoká (Geller 2017, Jobst 2017).

IIc. Dosud žádné studie nezkoumaly účinek stimulace VNS na nedávno schválenou RNS FDA. Počáteční studie proveditelnosti RNS uváděla VNS jako vylučovací kritérium, protože nebylo jasné, jak budou tato dvě zařízení interagovat. Než však byla k dispozici RNS, byla pacientům se záchvatovým ložiskem nebo několika ložisky, která nemohla být chirurgicky odstraněna, implantována VNS. Proto v současné fázi léčby RNS po schválení má mnoho pacientů již VNS, která nepřinesla očekávanou úlevu od záchvatů. Mezi centry je standardní praxí implantovat RNS pacientům, kteří mají VNS, a nechat VNS zapnutou, pokud pacient uvedl klinický přínos. I když neexistují žádné pokyny, zdůvodnění neodstranění VNS před implantací RNS se zdá být následující:

1. Zařízení nejsou propojena nebo fyzicky blízko u sebe a nemohou spolu komunikovat.
2. Proud dodávaný kterýmkoli zařízením proniká pouze cílenou tkání v bezprostřední blízkosti elektrod a není schopen dosáhnout druhého zařízení.
3. Každé zařízení poskytuje jiný mechanismus účinku a je samostatnou, nezávislou modalitou k ovlivnění záchvatů, podobně jako léky a VNS jsou různé terapeutické modality, které působí komplementárně.
4. Dosud nebyl popsán žádný případ dotčené interakce.

Mnoho pacientů s farmakorezistentní epilepsií má tedy implantované VNS i RNS. Vyšetřovatelé zatím nemají žádná data a žádné znalosti o tom, jak VNS ovlivňuje mozkovou aktivitu, jak ji zaznamenal RNS, blízko ohniska záchvatu. Přítomnost kontinuálně zaznamenávajících intrakraniálních RNS elektrod poskytuje jedinečnou příležitost studovat změny v normálních a abnormálních vzorcích ECoG během stimulace VNS.

III. PŘEDBĚŽNÉ STUDIE/ZPRÁVA O POKROKU:

VNS se nadále používá jako doplňková terapie, protože mnoho pacientů s farmakorezistentní epilepsií je buď proti resekci nebo invazivnímu chirurgickému zákroku požadovanému pro implantaci RNS, nebo nejsou vhodným kandidátem pro tyto operace na základě umístění a/nebo počtu epileptogenních ložisek . VNS byl schválen FDA v roce 1997 pro použití jako doplňková terapie při snižování frekvence záchvatů u dospělých a dospívajících starších 12 let s diagnózou parciálních záchvatů refrakterních z lékařského hlediska. Data naznačují, že pouze 2–9 % (Ben-Menachem 1999, Scherrmann 2001) pacientů se po implantaci zbaví záchvatů, ale v průběhu času u 43–49 % pacientů dojde k >50% poklesu frekvence záchvatů (Morris 1999; Kuba 2009. )

Ve srovnávací studii RNS – která zkoumala účinnost zařízení – byla měřena frekvence záchvatů po dobu 3 měsíců v léčebné skupině (přijímaná stimulace) i kontrolní skupině (nepřijímaná stimulace). Léčebná skupina měla snížení záchvatů o 37,9 % a kontrolní skupina měla snížení záchvatů o 17,3 %. Frekvence záchvatů byla také měřena stanovením počtu pacientů, kteří dosáhli 50% snížení záchvatů. Po 1 roce měla téměř polovina pacientů v léčebné skupině (44 %) alespoň o 50 % méně záchvatů. A po 2 letech měla více než polovina pacientů (55 %) alespoň o 50 % méně záchvatů. Sedmileté sledování ukázalo až 70% redukci záchvatů a až 15 % pacientů uvádělo období bez záchvatů v délce 12 měsíců (Geller et al 2017, Jobst et al 2017).

VNS bylo vylučovacím kritériem v klinické studii RNS, aby se zabránilo jakémukoli rušení zařízení. Ze všech pacientů zařazených do studie 32 % dříve užívalo VNS bez dostatečného přínosu (Bergey 2015). Této populaci pacientů byla explantována VNS, aby se mohla zúčastnit studie RNS. V současné době, po schválení zařízení, má 27 % pacientů, kteří dostávají RNS, také VNS (nepublikovaná data shromážděná firmou Neuropace®, která zařízení vyrábí, osobní komunikace). V klinické praxi není kontraindikace kombinované neurostimulace s využitím VNS vedle RNS.

Dosud nebyly provedeny žádné přímé srovnávací studie, které by porovnávaly účinnost RNS ve srovnání s VNS.

Vliv stimulace VNS na záznamy RNS (ECoG) bude stanoven během jedné klinické návštěvy plánované pro posouzení a dotazování RNS. ECoG s mozkovou aktivitou během stimulace VNS a intervaly mezi stimulací - základní linie - budou zaznamenány, uloženy a později analyzovány. Během této návštěvy budou jako výjimka ze standardní péče vypnuty pravidelné, pro pacienta specifické doby zapnutí a vypnutí VNS a vyšetřovatel spustí stimulaci VNS pomocí magnetu, který aktivuje VNS pro nastavený čas 30 sekund (viz podrobný protokol níže.) Bude to představovat dočasnou změnu v nastavení VNS pacienta po dobu záznamů, ale na konci návštěvy se časy „zapnutí“ a „vypnutí“ stimulace vrátí na předchozí domácí nastavení. Tyto změny VNS pravděpodobně neovlivní pacientovu kontrolu záchvatů, protože účinek VNS na záchvaty je výsledkem měsíců a let stimulace. I když se stejně jako doma očekává, že pacient pocítí VNS „včas“ jako pocit v krku, často popisovaný jako „lechtání“, které může vyvolat vyčištění hlasu nebo kašel, stejně jako přechodný chrapot. .

Pro trvání stimulace byla zvolena doba stimulace 30 sekund, protože typické výchozí nastavení pro stimulaci VNS je 30 sekund a mnoho pacientů je léčeno ve výchozím nastavení. Období 30 sekund před a po stimulaci bylo zvoleno jako doba záznamu, aby mezi stimulacemi byla alespoň 1 minuta, což je standardní péče. Protože účelem této studie je porovnat účinek aktivní stimulace VNS na mozek a ECoG s intervaly bez stimulace VNS, výzkumníci zvolili načasování, které by umožnilo maximální počet stimulací/záznamů v rámci schůzky na klinice, který je v rámci standardu péče z hlediska frekvence stimulací

D. PODROBNÝ PROTOKOL PRO SBĚR VÝZKUMNÝCH DAT NA KLINICE:

1. Záznamové zařízení RNS (tzv. "hůlka") používané pro připojení k zařízení přes kůži a sběr dat bude zajištěno na pokožce hlavy pacienta přes implantovaný počítač RNS. To bude provedeno pomocí suchého zipu od výrobce RNS (NeuroPace®). Spojení bude provedeno se zařízením a daty ECoG v reálném čase vizualizovanými na notebooku. Objednávka na kliniku bude probíhat podle standardní péče.

1a. Elektromyografická (EMG) elektroda bude umístěna na levé straně krku v blízkosti kontaktů VNS. Tato elektroda bude schopna detekovat svalový signál a artefakt související se stimulací VNS, což při spuštění potvrdí úspěšnou aktivaci VNS.

2. VNS bude vyslechnut pomocí ručního dotazovacího zařízení. Parametry stimulace budou zaznamenány a výstupní proud bude vynulován. Doba trvání stimulace magnetem VNS bude nastavena na 30 sekund (důvod viz výše) s šířkou pulzu a výstupním proudem při výchozím nastavení stimulace pacienta. Všechna nastavení budou v přijatelných rozmezích pro standardní péči.

3. Nahrávání ECoG bude zahájeno na notebooku zapnutím „EKoG v reálném čase“

4. Po třiceti sekundách záznamu bude VNS spuštěn pomocí magnetové stimulace, která vyvolá 30sekundovou stimulaci bloudivého nervu („stim“). O 30 sekund později se záznam zastaví a uloží.

4a. Tím se vygeneruje 30sekundový pre-stim, 30sekundový stimul a 30sekundový post-stim záznam.

5. Toto se bude opakovat 30krát pro pacienta, celkem 30 stimulací VNS nebo až 45 minut času pacienta

6. Na konci schůzky se VNS vrátí ke svým plánovaným stimulacím se všemi potřebnými úpravami, které by byly součástí standardní péče.