약물 저항성 간질 환자에서 반응성 신경자극기(RNS)에 의해 기록된 심전도에 대한 미주신경 자극기(VNS)의 효과 평가

ILAE(International League Against Epilepsy)는 약물 저항성 간질을 "지속적인 발작을 없애기 위해 두 가지 용인되고 적절하게 선택되고 사용되는 AED(항간질약) 일정(단일 요법이든 병용 요법이든)에 대한 적절한 시도가 실패하는 것”으로 정의합니다. " 간질 사례의 약 1/3은 약물 내성이며 비약물적 치료가 고려됩니다. 발작 초점의 외과적 제거(절제)는 초점 발병이 있는 약물 내성 간질에서 선택되는 치료법입니다. 그러나 치유 수술이 항상 가능한 것은 아닙니다. 용납할 수 없는 결함으로 이어지거나 뇌의 양쪽에 발작 발병 영역이 있는 경우. 또한 상황에 따라 수술을 받은 환자의 경우 병변의 유무와 발작 초점의 위치에 따라 약 10~80%의 경우에서 발작이 없어지지 않습니다. 다른 수술 옵션에는 미주 신경 자극기(VNS) 및 반응성 신경 자극기(RNS)와 같은 신경 조절 장치의 이식이 포함됩니다.

IIa. 미주 신경 자극기(VNS) 뇌 수술은 VNS가 FDA에 의해 승인된 1997년까지 이 약물 내성 환자 모집단의 일부 환자를 위한 유일한 수술 옵션이었습니다. VNS는 의학적으로 불응성 부분 발병 발작으로 진단된 성인 및 12세 이상의 청소년의 발작 빈도를 줄이는 보조 요법으로 사용하도록 승인되었습니다(FDA 1997). 뇌간의 미주 신경과 그 중심(핵)은 일반적으로 장기에 대한 억제 효과가 있습니다. VNS 요법은 가벼운 전기 에너지 펄스를 미주 신경에 일정한 간격으로 전송하여 발작을 억제할 수 있습니다. 자극의 기본 설정은 30초 "켜짐" 및 5분 "꺼짐" 주기입니다. 이러한 자극 펄스는 심박조율기와 같이 가슴 왼쪽의 피부 아래에 배치되는 얇고 ​​둥근 배터리 포함 장치에 의해 공급되며 와이어는 발전기를 목 왼쪽의 미주 신경에 연결합니다. VNS는 발작을 멈출 가능성이 없지만(VNS가 추가된 발작 자유 비율은 2-9% 범위) 발작 빈도를 절반으로 줄일 수 있는 ~50%의 기회를 제공합니다(Ben-Menachem 1999, Scherrmann 2001,Morris 1999, Kuba 2009).

IIb. 반응성 신경자극기(RNS) RNS는 2013년에 FDA 승인을 받았습니다. RNS 시스템은 발작 초점을 목표로 하는 깊이 및/또는 경막하 피질 스트립 리드에 연결된 이식된 프로그래밍 가능 신경 자극기를 통해 반응성 피질 자극을 제공합니다. RNS 장치는 지속적으로 뇌 활동을 모니터링합니다(electrocorticography[ECoG]). 발작 패턴을 감지하고 발작이 시작된 후 몇 초 내에 적절한 전기 자극을 제공하도록 의사가 프로그래밍합니다. RNS는 2개 이하의 간질 유발 병소에 국한된 난치성 진단 테스트를 받은 부분(국소) 발병 발작이 있는 18세 이상 개인의 발작 빈도를 줄이기 위한 보조 요법으로 FDA의 승인을 받았습니다. 두 가지 이상의 항간질제를 사용하고 있으며 현재 빈번하고 장애가 되는 발작이 있습니다(FDA 2013). 장치의 발전기는 환자의 두개골에 이식되고 와이어는 뇌 내부 또는 뇌의 리드에 연결됩니다(그림 2 참조). 뇌의 어느 부위에 이식하느냐에 따라 RNS는 환자의 26-29%에서 6개월, 사례의 14-15%에서 12개월의 발작 없는 간격과 관련됩니다. 발작이 없는 비율은 절제술에 비해 상대적으로 낮지만 현저한(~70%) 발작 감소 가능성이 높습니다(Geller 2017, Jobst 2017).

IIc. 현재까지 FDA가 승인한 RNS에 대한 VNS 자극의 효과를 조사한 연구는 없습니다. 초기 RNS 타당성 조사에서는 두 장치가 상호 작용하는 방식이 명확하지 않았기 때문에 VNS를 제외 기준으로 나열했습니다. 그러나 RNS를 사용할 수 있기 전에 발작 초점이 있거나 수술로 제거할 수 없는 여러 초점이 있는 환자에게 VNS를 이식했습니다. 따라서 현재 RNS 치료의 승인 후 단계에서 많은 환자들이 발작 완화에 대한 희망을 가져오지 못한 VNS를 이미 가지고 있습니다. 센터 전반에 걸쳐 VNS가 있는 환자에게 RNS를 이식하고 환자가 임상적 이점을 보고한 경우 VNS를 켜진 상태로 유지하는 것이 표준 관행이었습니다. 가이드라인은 없지만 RNS 이식 전에 VNS를 제거하지 않는 근거는 다음과 같습니다.

1. 장치가 서로 연결되어 있지 않거나 물리적으로 가까이 있지 않으며 서로 통신할 수 없습니다.
2. 두 장치 중 하나에서 전달되는 전류는 전극 바로 근처의 표적 조직에만 침투하며 다른 장치에는 도달할 수 없습니다.
3. 각 장치는 서로 다른 작용 메커니즘을 제공하며 발작에 영향을 미치는 별도의 독립적인 양식입니다. 이는 약물 및 VNS가 상호보완적인 방식으로 작용하는 서로 다른 치료 양식인 것과 유사합니다.
4. 현재까지 관련된 상호 작용 사례는 설명되지 않았습니다.

따라서 약물 내성 간질을 가진 많은 환자는 VNS와 RNS를 모두 이식합니다. 지금까지 연구자들은 발작 초점에 가까운 RNS에 의해 기록된 대로 VNS가 뇌 활동에 어떻게 영향을 미치는지에 대한 데이터와 지식이 없습니다. 지속적으로 기록되는 두개내 RNS 전극의 존재는 VNS 자극 동안 정상 및 비정상 ECoG 패턴의 변화를 연구할 수 있는 독특한 기회를 제공합니다.

III. 예비 연구/진행 보고서:

VNS는 약물 내성 간질을 가진 많은 환자가 RNS 이식에 필요한 절제 또는 침습 수술에 반대하거나 간질 병소의 위치 및/또는 수에 따라 이러한 수술에 적합한 후보가 아니기 때문에 보조 요법으로 계속 사용됩니다. . VNS는 1997년 의학적으로 난치성 부분 발작으로 진단된 성인 및 12세 이상의 청소년의 발작 빈도를 줄이기 위한 보조 요법으로 사용하도록 FDA의 승인을 받았습니다. 데이터에 따르면 환자의 2-9%(Ben-Menachem 1999, Scherrmann 2001)만이 이식 후 발작이 없어졌지만 시간이 지남에 따라 환자의 43-49%는 발작 빈도가 >50% 감소했습니다(Morris 1999; Kuba 2009). )

장치 효능을 조사한 RNS 비교 연구에서 치료 그룹(자극을 받았음)과 대조군(자극을 받지 않음) 모두에서 3개월 동안 발작 빈도를 측정했습니다. 치료 그룹은 발작이 37.9% 감소했고 대조군은 발작이 17.3% 감소했습니다. 발작 빈도는 또한 발작이 50% 감소한 환자의 수를 결정하여 측정되었습니다. 1년 후 치료군 환자의 거의 절반(44%)에서 발작이 50% 이상 감소했습니다. 그리고 2년 후에는 환자의 절반 이상(55%)이 발작이 50% 이상 감소했습니다. 7년 추적 조사에서 최대 70%의 발작 감소가 나타났고 환자의 최대 15%가 12개월 동안 발작이 없는 기간을 보고했습니다(Geller et al 2017, Jobst et al 2017).

VNS는 장치의 간섭을 피하기 위해 RNS 임상 시험에서 제외 기준이었습니다. 연구에 등록한 모든 환자 중 32%는 이전에 충분한 이점 없이 VNS를 사용했습니다(Bergey 2015). 이 환자 모집단은 RNS 시험에 참여하기 위해 VNS를 이식했습니다. 요즘 장치 승인 후 RNS를 받는 환자의 27%가 VNS도 가지고 있습니다(장치를 제조하는 회사인 Neuropace®에서 수집한 미공개 데이터, 개인 통신). 임상 실습에서 RNS에 추가로 VNS를 사용하는 복합 신경 자극에 대한 금기 사항은 없습니다.

현재까지 VNS와 비교하여 RNS의 효능을 비교하는 일대일 비교 연구는 수행되지 않았습니다.

RNS 기록(ECoG)에 대한 VNS 자극의 효과는 RNS 평가 및 심문을 위해 예정된 한 번의 클리닉 방문 중에 결정됩니다. VNS 자극 및 자극 사이의 뇌 활동이 있는 ECoG - 기준선 - 간격이 기록되고 저장되며 나중에 분석됩니다. 이 방문 동안 표준 치료에 대한 예외로 정기적인 환자별 VNS "켜짐" 및 "꺼짐 시간"이 꺼지고 조사자가 VNS를 활성화하는 자석을 사용하여 VNS 자극을 트리거합니다. 설정 시간 30초(아래 세부 프로토콜 참조) 이것은 기록 시간에 대한 환자의 VNS 설정의 일시적인 변경을 나타내지만 방문이 끝나면 자극 "켜짐" 및 "꺼짐" 시간이 이전 홈 설정으로 돌아갑니다. 이러한 VNS 변화는 발작에 대한 VNS 효과가 수개월 및 수년간의 자극의 결과이기 때문에 환자의 발작 조절에 영향을 미치지 않을 것입니다. 그러나 집에서와 마찬가지로 환자는 일시적인 쉰 목소리뿐만 아니라 목소리나 기침을 맑게 할 수 있는 "간지러움"으로 종종 설명되는 인후의 감각으로 VNS "정시"를 느낄 것으로 예상됩니다. .

VNS 자극에 대한 일반적인 기본 설정이 30초이고 많은 환자가 기본 설정으로 치료되기 때문에 자극 시간으로 30초의 자극 시간이 선택되었습니다. 자극 전후 30초의 기간을 기록 시간으로 선택하여 치료 표준인 자극 사이에 최소 1분을 허용했습니다. 이 연구의 목적은 VNS 자극이 없는 간격과 뇌 및 ECoG에 대한 능동 VNS 자극의 효과를 비교하는 것이므로 조사자는 표준 내에서 클리닉 예약 내에서 자극/기록의 최대 수를 허용하는 타이밍을 선택했습니다. 자극의 빈도 측면에서 주의

D. 클리닉에서 연구 데이터 수집을 위한 세부 프로토콜:

1. 피부를 통해 장치에 연결하고 데이터를 수집하는 데 사용되는 RNS 기록 장비(소위 "지팡이")는 이식된 RNS 컴퓨터를 통해 환자의 두피에 고정됩니다. 이는 RNS 제조업체(NeuroPace®)에서 제공하는 벨크로 캡을 사용하여 수행됩니다. 노트북에 시각화된 장치 및 실시간 ECoG 데이터와 연결됩니다. 클리닉 예약은 진료 기준에 따라 진행됩니다.

1a. 근전도(EMG) 전극은 VNS 접점에 가까운 목의 왼쪽 위에 배치됩니다. 이 전극은 트리거될 때 성공적인 VNS 활성화를 확인하는 VNS 자극과 관련된 근육 신호 및 아티팩트를 감지할 수 있습니다.

2. VNS는 휴대용 심문 장치를 사용하여 심문합니다. 자극 매개변수가 기록되고 출력 전류가 0으로 전환됩니다. VNS 자석 자극 지속 시간은 환자의 기본 자극 설정에서 펄스 폭 및 출력 전류와 함께 30초(이유, 위 참조)로 설정됩니다. 모든 설정은 치료 표준에 대해 허용되는 범위 내에 있습니다.

3. "실시간 ECoG"를 켜면 노트북에서 ECoG 기록이 시작됩니다.

4. 기록 30초 후 VNS는 30초 미주 신경 자극("자극")을 생성하는 자석 자극으로 트리거됩니다. 30초 후 녹음이 중지되고 저장됩니다.

4a. 이렇게 하면 30초 사전 자극, 30초 자극 및 30초 사후 자극 기록이 생성됩니다.

5. 총 30번의 VNS 자극 또는 최대 45분의 환자 시간 동안 환자당 30회 반복됩니다.

6. 약속이 끝나면 VNS는 치료 표준의 일부로 필요한 조정과 함께 예정된 자극으로 돌아갑니다.