薬剤耐性てんかん患者の応答性神経刺激装置 (RNS) によって記録された皮質電図に対する迷走神経刺激装置 (VNS) の効果の評価

薬剤耐性てんかんは、国際抗てんかん連盟 (ILAE) によって、「持続的な発作の自由を達成するために、許容され、適切に選択および使用された 2 つの AED (抗てんかん薬) スケジュール (単剤療法または併用療法) の適切な試験の失敗」と定義されています。 " てんかん症例の約 3 分の 1 は薬剤耐性であり、非薬物療法が考慮されています。 発作焦点の外科的除去（切除）は、焦点発症を伴う薬剤抵抗性てんかんにおける最適な治療法です。 ただし、根治手術が常に可能であるとは限りません。容認できない赤字につながる場合、または脳の両側に発作開始領域がある場合。 さらに、状況によっては、手術を受けた患者は、病変の有無および発作焦点の位置に応じて、約 10 ～ 80% の症例で発作がなくなるわけではありません。 他の外科的オプションには、迷走神経刺激装置 (VNS) や応答性神経刺激装置 (RNS) などの神経調節装置の移植が含まれます。

Ⅱa.迷走神経刺激装置 (VNS) VNS が FDA によって承認される 1997 年まで、脳手術は、この薬剤耐性患者集団の一部の患者にとって唯一の外科的選択肢でした。 VNS は、医学的に難治性の部分発作と診断された 12 歳以上の成人および青年の発作頻度を減らすための補助療法として使用することが承認されています (FDA 1997)。 脳幹の迷走神経とその中枢 (核) は、一般に、臓器に対して抑制効果があります。 VNS療法は、電気エネルギーの穏やかなパルスを一定の間隔で迷走神経に送ることにより、発作を抑えることができます. 刺激のデフォルト設定は、30 秒の「オン」と 5 分の「オフ」のサイクルです。 これらの刺激パルスは、ペースメーカーのように、胸の左側の皮膚の下に配置された薄くて丸い電池を含むデバイスによって供給され、ジェネレーターを首の左側の迷走神経に接続するワイヤーが付いています。 VNS は発作を止める可能性は低いですが (VNS を追加した場合の発作自由率は 2 ～ 9% の範囲)、発作頻度を半分に削減する可能性は ~50% です (Ben-Menachem 1999、Scherrmann 2001、Morris 1999、Kuba 2009)。

Ⅱｂ． Responsive Neurostimulator (RNS) RNS は 2013 年に FDA に承認されました。 RNS システムは、深部および/または硬膜下の皮質ストリップ リードに接続された、埋め込み型のプログラム可能な神経刺激装置を介して、発作の焦点を対象とした応答性皮質刺激を提供します。 RNS デバイスは、脳の活動を継続的に監視します (皮質電図 [ECoG])。 発作パターンを検出し、発作開始から数秒以内に適切な電気刺激を提供するように医師によってプログラムされています。 RNS は、2 つ以下のてんかん原性病巣に局在する診断検査を受けた 18 歳以上の部分 (焦点) 発症発作を有する個人の発作頻度を減らすための補助療法として使用することが FDA によって承認されました。 2 つ以上の抗てんかん薬を服用しており、現在、頻繁に発作を起こし、身体を不自由にしています (FDA 2013)。 デバイスのジェネレーターは患者の頭蓋骨に埋め込まれ、ワイヤが脳内または脳上のリードに接続されます (図 2 を参照)。 脳内のどこに埋め込まれたかに応じて、RNS は患者の 26 ～ 29% で 6 か月、症例の 14 ～ 15% で 12 か月の無発作間隔と関連しています。 切除と比較して、発作のない率は比較的低いですが、発作が大幅に減少する可能性は高いです (~70%) (Geller 2017, Jobst 2017).

IIc. これまでに、FDA が最近承認した RNS に対する VNS 刺激の影響を調査した研究はありません。 最初の RNS 実現可能性調査では、2 つのデバイスがどのように相互作用するかが明確ではなかったため、VNS を除外基準として挙げました。 ただし、RNS が利用可能になる前に、発作の病巣または外科的に除去できないいくつかの病巣を持つ患者には、VNS が埋め込まれていました。 したがって、RNS治療の現在の承認後の段階では、多くの患者がすでにVNSを持っていますが、これは発作の緩和に期待されていません. VNS を持っている患者に RNS を埋め込み、患者が臨床的利益を報告した場合は VNS をオンにしておくことが、センター全体で標準的な方法でした。 ガイドラインはありませんが、RNS 移植前に VNS を除去しない理由は次のように思われます。

1. デバイスはリンクされておらず、物理的に近接していないため、相互に通信できません。
2. いずれかのデバイスによって供給される電流は、電極のすぐ近くにある標的組織のみを貫通し、もう一方のデバイスには到達できません。
3. 各デバイスは異なる作用メカニズムを提供し、補完的な方法で作用する異なる治療法である投薬や VNS と同様に、発作に影響を与える個別の独立したモダリティです。
4. 今日まで、関連する相互作用の事例は報告されていません。

したがって、薬剤耐性てんかん患者の多くは、VNS と RNS の両方を移植しています。 これまでのところ、捜査官は、RNS によって記録された、発作焦点に近い脳活動に VNS がどのように影響するかについてのデータも知識も持っていません。 継続的に記録する頭蓋内 RNS 電極の存在は、VNS 刺激中の正常および異常な ECoG パターンの変化を研究するユニークな機会を提供します。

III.予備調査/進捗報告:

薬剤耐性てんかんの多くの患者は、RNS 移植に必要な切除または侵襲的手術に反対しているか、またはてんかん原性病巣の位置および/または数に基づいてこれらの手術に適していないため、VNS は補助療法として引き続き使用されています。 . VNS は 1997 年に FDA により、医学的に難治性の部分発作と診断された 12 歳以上の成人および青年の発作頻度を減らすための補助療法として使用することが承認されました。 データによると、埋め込み後に発作がなくなるのは患者の 2 ～ 9% (Ben-Menachem 1999、Scherrmann 2001) だけですが、時間の経過とともに 43 ～ 49% の患者で発作頻度が 50% 以上低下します (Morris 1999; Kuba 2009)。 )

デバイスの有効性を調査した RNS 比較研究では、治療群 (刺激を受けた) と対照群 (刺激を受けなかった) の両方で発作頻度が 3 か月間測定されました。 治療群では発作が 37.9% 減少し、対照群では発作が 17.3% 減少しました。 発作頻度は、発作の 50% の減少を達成した患者の数を決定することによっても測定されました。 1 年後、治療群の患者のほぼ半数 (44%) で発作が少なくとも 50% 減少しました。 2 年後には、患者の半数以上 (55%) で発作が少なくとも 50% 減少しました。 7 年間の追跡調査では、最大 70% の発作の減少が示され、最大 15% の患者が 12 か月間の発作のない期間を報告しました (Geller et al 2017, Jobst et al 2017)。

VNS は、デバイスの干渉を避けるための RNS 臨床試験の除外基準でした。 この研究に登録されたすべての患者のうち、32% が以前に VNS を使用したことがあり、十分な効果がありませんでした (Bergey 2015)。 この患者集団は、RNS 試験に参加するために VNS を外植しました。 現在、デバイスの承認後、RNS を受ける患者の 27% は VNS も持っています (デバイスを製造している会社である Neuropace® によって収集された未公開データ、私信)。 臨床現場では、RNS に加えて VNS を使用した複合神経刺激に対する禁忌はありません。

今日まで、RNS と VNS の有効性を比較する直接比較研究は行われていません。

RNS 記録 (ECoG) に対する VNS 刺激の効果は、RNS の評価と尋問のために予定されている 1 回の診療所訪問中に決定されます。 VNS 刺激中および刺激の間の脳活動を伴う ECoGs - ベースライン - 間隔が記録され、保存され、後で分析されます。 この訪問中、標準治療の例外として、通常の患者固有の VNS「オン」および「オフ時間」がオフになり、VNS を活性化する磁石を使用して研究者によって VNS 刺激がトリガーされます。 30 秒の設定時間 (以下の詳細なプロトコルを参照してください。) これは、記録時の患者の VNS 設定の一時的な変更を表しますが、訪問の終わりに、刺激の「オン」と「オフ」の時間は以前のホーム設定に戻ります。 これらの VNS の変化が患者の発作制御に影響を与える可能性は低いです。なぜなら、発作に対する VNS の影響は数か月および数年の刺激の結果であるからです。 ただし、自宅と同じように、患者は喉の感覚として VNS を「オンタイム」で感じることが期待されます。これは、「くすぐり」と表現されることが多く、声や咳が消えるだけでなく、一時的な嗄声が生じる場合があります。 .

VNS 刺激の一般的なデフォルト設定は 30 秒であり、多くの患者はデフォルト設定で治療されるため、刺激持続時間として 30 秒の刺激時間が選択されました。 刺激の前後に 30 秒の期間を記録時間として選択し、標準的なケアである刺激の間に少なくとも 1 分間を確保しました。 この研究の目的は、脳と ECoG に対するアクティブな VNS 刺激の効果を VNS 刺激のない間隔と比較することであるため、研究者は、臨床の予定内で刺激/記録の最大数を可能にするタイミングを選択しました。刺激の頻度に関するケア

D. クリニックでの研究データ収集の詳細なプロトコル:

1. 皮膚を通してデバイスに接続し、データを収集するために使用される RNS 記録装置 (いわゆる「ワンド」) は、埋め込まれた RNS コンピュータ上で患者の頭皮に固定されます。 これは、RNS メーカー (NeuroPace®) が提供するベルクロ キャップを使用して行います。 ラップトップで視覚化されたデバイスとリアルタイムの ECoG データで接続が行われます。 クリニックの予約は、標準治療に従って進められます。

1a.筋電図 (EMG) 電極は、VNS 接点に近い首の左側に配置されます。 この電極は、VNS 刺激に関連する筋肉信号とアーティファクトを検出することができ、トリガーされたときに VNS 活性化が成功したことを確認します。

2. VNS は、ハンドヘルド インテロゲーション デバイスを使用してイントロゲートされます。 刺激パラメータが記録され、出力電流がゼロになります。 VNS 磁石刺激持続時間は、患者のベースライン刺激設定でのパルス幅と出力電流で 30 秒に設定されます (理論的根拠、上記を参照)。 すべての設定は、標準治療の許容範囲内になります。

3. ECoG 記録は、「リアルタイム ECoG」をオンにすることにより、ラップトップで開始されます。

4. 記録の 30 秒後、VNS は磁石刺激でトリガーされ、30 秒間の迷走神経刺激 (「刺激」) が生成されます。 30 秒後、記録は停止され、保存されます。

4a. これにより、30 秒の刺激前、30 秒の刺激、刺激後の 30 秒の記録が生成されます。

5. これは、合計 30 回の VNS 刺激または最大 45 分間の患者時間に対して、患者ごとに 30 回繰り返されます。

6. 予定の終わりに、VNS は、標準治療の一部となるように必要な調整を加えて、スケジュールされた刺激に戻されます。