Bewertung der Wirkung eines Vagusnervstimulators (VNS) auf Elektrokortikogramme, die von einem reaktionsfähigen Neurostimulator (RNS) bei Patienten mit medikamentenresistenter Epilepsie aufgezeichnet wurden

Arzneimittelresistente Epilepsie wird von der International League Against Epilepsy (ILAE) definiert als „das Versagen angemessener Studien mit zwei tolerierten und angemessen ausgewählten und angewendeten AED-Schemata (Antiepileptika) (sei es als Monotherapie oder in Kombination), um eine anhaltende Anfallsfreiheit zu erreichen. " Etwa ein Drittel der Epilepsiefälle sind medikamentenresistent und werden für eine nicht-pharmakologische Behandlung in Betracht gezogen. Die operative Entfernung (Resektion) des Anfallsherdes ist die Therapie der Wahl bei medikamentenresistenter Epilepsie mit fokalem Beginn. Eine kurative Operation ist jedoch nicht immer möglich, z. wenn es zu inakzeptablen Defiziten führen würde oder wenn es Anfallsherde auf beiden Seiten des Gehirns gibt. Darüber hinaus werden Patienten, die chirurgisch behandelt werden, abhängig von den Umständen in etwa 10–80 % der Fälle nicht anfallsfrei, abhängig vom Vorhandensein oder Fehlen einer Läsion und der Lage des Anfallsherds. Andere chirurgische Optionen umfassen die Implantation von neuromodulatorischen Geräten wie dem Vagus-Nervenstimulator (VNS) und dem Responsive Neurostimulator (RNS).

IIa. Vagus-Nerven-Stimulator (VNS) Eine Gehirnoperation war die einzige chirurgische Option für einige Patienten in dieser arzneimittelresistenten Patientenpopulation, bis der VNS 1997 von der FDA zugelassen wurde. VNS ist zur Verwendung als Begleittherapie zur Verringerung der Anfallshäufigkeit bei Erwachsenen und Jugendlichen über 12 Jahren zugelassen, bei denen medizinisch refraktäre fokale Anfälle diagnostiziert wurden (FDA 1997). Der Vagusnerv und seine Zentren (Kerne) im Hirnstamm haben im Allgemeinen eine hemmende Wirkung auf Organe. Die VNS-Therapie kann Anfälle unterdrücken, indem sie in regelmäßigen Abständen leichte Impulse elektrischer Energie an den Vagusnerv sendet. Die Standardeinstellung der Stimulation sind Zyklen von 30 Sekunden „Ein“ und 5 Minuten „Aus“. Diese Stimulationsimpulse werden von einem dünnen, runden, batteriebetriebenen Gerät geliefert, das wie ein Herzschrittmacher unter der Haut auf der linken Brustseite platziert wird und über Drähte mit dem Vagusnerv auf der linken Halsseite verbunden ist. Es ist unwahrscheinlich, dass VNS Anfälle stoppt (Anfallsfreiheitsrate mit hinzugefügtem VNS im Bereich von 2-9 %), aber es bietet eine Chance von ~50 %, die Anfallshäufigkeit zu halbieren (Ben-Menachem 1999, Scherrmann 2001, Morris 1999, Kuba 2009).

IIb. Responsiver Neurostimulator (RNS) Der RNS wurde 2013 von der FDA zugelassen. Das RNS-System bietet eine ansprechende kortikale Stimulation durch einen implantierten programmierbaren Neurostimulator, der mit tiefen und/oder subduralen kortikalen Streifenleitungen verbunden ist, die auf den Anfallsherd ausgerichtet sind. Das RNS-Gerät überwacht kontinuierlich die Gehirnaktivität (Elektrokortikographie [ECoG]). Es wird vom Arzt so programmiert, dass es Anfallsmuster erkennt und innerhalb weniger Sekunden nach Beginn des Anfalls eine geeignete elektrische Stimulation bereitstellt. RNS wurde von der FDA zur Verwendung als Zusatztherapie zur Verringerung der Anfallshäufigkeit bei Personen ab 18 Jahren mit partiellen (fokalen) Anfällen zugelassen, die diagnostischen Tests unterzogen wurden, die sich auf nicht mehr als zwei epileptogene Herde beschränkten, und die refraktär sind zwei oder mehr Antiepileptika einnehmen und derzeit häufige und beeinträchtigende Anfälle haben (FDA 2013). Der Generator des Geräts wird in den Schädel des Patienten implantiert, und Drähte werden mit den Leitungen im oder am Gehirn verbunden (siehe Abbildung 2). Je nachdem, wo es im Gehirn implantiert wird, ist RNS bei 26-29 % der Patienten mit anfallsfreien Intervallen von 6 Monaten und bei 14-15 % der Fälle von 12 Monaten verbunden. Die Anfallsfreiheitsrate ist im Vergleich zu Resektionen relativ gering, die Chance einer deutlichen (~70 %) Anfallsreduktion jedoch hoch (Geller 2017, Jobst 2017).

IIc. Bisher haben keine Studien die Wirkung der VNS-Stimulation auf das kürzlich von der FDA zugelassene RNS untersucht. Die anfängliche RNS-Machbarkeitsstudie listete VNS als Ausschlusskriterium auf, da nicht klar war, wie die beiden Geräte interagieren würden. Bevor jedoch RNS verfügbar war, wurde Patienten mit einem Anfallsherd oder mehreren Herden, die nicht chirurgisch entfernt werden konnten, ein VNS implantiert. Daher haben viele Patienten in der aktuellen Nachzulassungsphase der RNS-Behandlung bereits ein VNS, das nicht die erhoffte Anfallslinderung gebracht hat. In allen Zentren ist es gängige Praxis, RNS bei Patienten mit VNS zu implantieren und das VNS eingeschaltet zu lassen, wenn der Patient über einen klinischen Nutzen berichtet. Obwohl es keine Richtlinien gibt, scheint die Begründung dafür, ein VNS vor der RNS-Implantation nicht zu entfernen, wie folgt zu sein:

1. Die Geräte sind nicht miteinander verbunden oder physisch nahe beieinander und können nicht miteinander kommunizieren.
2. Der von einem der beiden Geräte abgegebene Strom durchdringt nur das Zielgewebe in unmittelbarer Nähe der Elektroden und kann das andere Gerät nicht erreichen.
3. Jedes Gerät bietet einen anderen Wirkmechanismus und ist eine separate, unabhängige Modalität zur Beeinflussung von Anfällen, ähnlich wie Medikamente und VNS unterschiedliche Therapiemodalitäten sind, die auf komplementäre Weise wirken.
4. Bisher wurde kein Fall einer besorgniserregenden Wechselwirkung beschrieben.

Daher haben viele Patienten mit arzneimittelresistenter Epilepsie sowohl VNS als auch RNS implantiert. Bisher haben die Ermittler keine Daten und kein Wissen darüber, wie das VNS die Gehirnaktivität beeinflusst, wie sie vom RNS in der Nähe eines Anfallsherds aufgezeichnet wird. Das Vorhandensein kontinuierlich aufzeichnender intrakranieller RNS-Elektroden bietet eine einzigartige Gelegenheit, Veränderungen in normalen und abnormalen ECoG-Mustern während der VNS-Stimulation zu untersuchen.

III. VORSTUDIEN/ERFAHRUNGSBERICHT:

VNS wird weiterhin als Begleittherapie eingesetzt, da viele Patienten mit arzneimittelresistenter Epilepsie entweder gegen eine Resektion oder die für die RNS-Implantation erforderliche invasive Operation sind oder aufgrund der Lage und/oder Anzahl der epileptogenen Herde kein guter Kandidat für diese Operationen sind . VNS wurde 1997 von der FDA zur Verwendung als Zusatztherapie zur Verringerung der Anfallshäufigkeit bei Erwachsenen und Jugendlichen über 12 Jahren zugelassen, bei denen medizinisch refraktäre fokale Anfälle diagnostiziert wurden. Die Daten deuten darauf hin, dass nur 2–9 % (Ben-Menachem 1999, Scherrmann 2001) der Patienten nach der Implantation anfallsfrei werden, aber im Laufe der Zeit erfahren 43–49 % der Patienten einen Rückgang der Anfallshäufigkeit von >50 % (Morris 1999; Kuba 2009). )

In der RNS-Vergleichsstudie, in der die Wirksamkeit des Geräts untersucht wurde, wurde die Anfallshäufigkeit 3 ​​Monate lang sowohl in der Behandlungsgruppe (erhaltene Stimulation) als auch in der Kontrollgruppe (erhielt keine Stimulation) gemessen. Die Behandlungsgruppe hatte eine Verringerung der Anfälle um 37,9 % und die Kontrollgruppe hatte eine Verringerung der Anfälle um 17,3 %. Die Anfallshäufigkeit wurde auch gemessen, indem die Anzahl der Patienten bestimmt wurde, die eine 50%ige Verringerung der Anfälle erreichten. Nach 1 Jahr hatte fast die Hälfte der Patienten in der Behandlungsgruppe (44 %) mindestens 50 % weniger Anfälle. Und nach 2 Jahren hatte mehr als die Hälfte der Patienten (55 %) mindestens 50 % weniger Anfälle. Eine siebenjährige Nachbeobachtung zeigte eine Anfallsreduktion von bis zu 70 % und bis zu 15 % der Patienten berichteten über anfallsfreie Perioden von 12 Monaten (Geller et al. 2017, Jobst et al. 2017).

VNS war ein Ausschlusskriterium in der klinischen RNS-Studie, um Störungen der Geräte zu vermeiden. Von allen in die Studie aufgenommenen Patienten hatten 32 % zuvor VNS ohne ausreichenden Nutzen verwendet (Bergey 2015). Bei dieser Patientenpopulation wurde das VNS explantiert, um an der RNS-Studie teilnehmen zu können. Heutzutage, nach der Zulassung des Geräts, haben 27 % der Patienten, die ein RNS erhalten, auch ein VNS (unveröffentlichte Daten, die von Neuropace®, dem Hersteller des Geräts, gesammelt wurden, persönliche Mitteilung). In der klinischen Praxis gibt es keine Kontraindikation für eine kombinierte Neurostimulation mit VNS zusätzlich zu RNS.

Bis heute wurden keine Kopf-an-Kopf-Vergleichsstudien durchgeführt, die die Wirksamkeit von RNS im Vergleich zu VNS vergleichen.

Die Wirkung der VNS-Stimulation auf die RNS-Aufzeichnungen (ECoGs) wird während eines Klinikbesuchs bestimmt, der für die RNS-Beurteilung und Befragung geplant ist. ECoGs mit Gehirnaktivität während der VNS-Stimulation und zwischen den Stimulations-Basislinien-Intervallen werden aufgezeichnet, gespeichert und später analysiert. Während dieses Besuchs werden als Ausnahme vom Pflegestandard die regulären, patientenspezifischen VNS-„Ein-“ und „Aus-Zeiten“ ausgeschaltet und die VNS-Stimulation wird vom Prüfarzt mit einem Magneten ausgelöst, der das VNS für aktiviert die eingestellte Zeit von 30 Sekunden (siehe detailliertes Protokoll unten). Dies stellt eine vorübergehende Änderung der VNS-Einstellungen eines Patienten für die Zeit der Aufzeichnungen dar, aber am Ende des Besuchs werden die „Ein“- und „Aus“-Zeiten der Stimulation auf die vorherigen Heimeinstellungen zurückgesetzt. Es ist unwahrscheinlich, dass diese VNS-Veränderungen die Anfallskontrolle des Patienten beeinflussen, da die VNS-Wirkung auf Anfälle das Ergebnis einer monate- und jahrelangen Stimulation ist. Wie zu Hause wird jedoch erwartet, dass der Patient das VNS "pünktlich" als ein Gefühl im Hals spürt, das oft als "Kitzeln" bezeichnet wird, was zu einer Klärung der Stimme oder einem Husten sowie einer vorübergehenden Heiserkeit führen kann .

Als Stimulationsdauer wurde eine Stimulationszeit von 30 Sekunden gewählt, da die typische Standardeinstellung für die VNS-Stimulation 30 Sekunden beträgt und viele Patienten mit Standardeinstellungen behandelt werden. Als Aufzeichnungszeit wurde ein Zeitraum von 30 Sekunden vor und nach der Stimulation gewählt, um mindestens 1 Minute zwischen den Stimulationen zu ermöglichen, was dem Behandlungsstandard entspricht. Da der Zweck dieser Studie darin besteht, die Wirkung einer aktiven VNS-Stimulation auf das Gehirn und das ECoG mit Intervallen ohne VNS-Stimulation zu vergleichen, wählten die Forscher einen Zeitpunkt, der eine maximale Anzahl von Stimulationen/Aufzeichnungen innerhalb eines Kliniktermins ermöglicht, der innerhalb des Standards von liegt Vorsicht in Bezug auf die Häufigkeit der Stimulationen

D. DETAILLIERTES PROTOKOLL FÜR DIE FORSCHUNGSDATENERHEBUNG IN DER KLINIK:

1. Das RNS-Aufzeichnungsgerät (sogenannter „Stab“), das verwendet wird, um durch die Haut mit dem Gerät verbunden zu werden und Daten zu sammeln, wird über dem implantierten RNS-Computer an der Kopfhaut des Patienten befestigt. Dies erfolgt über eine Klettverschlusskappe des RNS-Herstellers (NeuroPace®). Die Verbindung wird mit Geräte- und Echtzeit-EKoG-Daten hergestellt, die auf einem Laptop visualisiert werden. Der Kliniktermin wird gemäß dem Pflegestandard durchgeführt.

1a. Die Elektromyographie (EMG)-Elektrode wird über der linken Seite des Halses in der Nähe der VNS-Kontakte angebracht. Diese Elektrode ist in der Lage, Muskelsignale und Artefakte im Zusammenhang mit der VNS-Stimulation zu erkennen, die bei Auslösung eine erfolgreiche VNS-Aktivierung bestätigen.

2. VNS wird mit einem tragbaren Abfragegerät abgefragt. Stimulationsparameter werden aufgezeichnet und der Ausgangsstrom wird auf Null gesetzt. Die VNS-Magnet-Stimulationsdauer wird auf 30 Sekunden eingestellt (Begründung siehe oben) mit Impulsbreite und Ausgangsstrom auf die Grundlinien-Stimulationseinstellungen des Patienten. Alle Einstellungen liegen innerhalb der akzeptierten Bereiche für den Pflegestandard.

3. Die ECoG-Aufzeichnung wird auf dem Laptop initiiert, indem „Echtzeit-EKoG“ aktiviert wird.

4. Dreißig Sekunden nach Beginn der Aufzeichnung wird das VNS mit einer Magnetstimulation getriggert, die eine 30-sekündige Vagusnervstimulation ("Stim") erzeugt. 30 Sekunden später wird die Aufnahme gestoppt und gespeichert.

4a. Dadurch wird eine 30-sekündige Pre-Stim-, eine 30-sekündige Stim- und eine 30-sekündige Post-Stim-Aufzeichnung generiert.

5. Dies wird 30 Mal pro Patient für insgesamt 30 VNS-Stimulationen oder bis zu 45 Minuten Patientenzeit wiederholt

6. Am Ende des Termins wird VNS mit allen erforderlichen Anpassungen, die Teil des Behandlungsstandards sind, zu seinen geplanten Stimulationen zurückkehren.