Vagal-hermostimulaattorin (VNS) vaikutuksen arviointi responsiivisen neurostimulaattorin (RNS) tallentamiin elektrokortikogrammiin potilailla, joilla on lääkeresistentti epilepsia

International League Against Epilepsy (ILAE) määrittelee lääkeresistentin epilepsian "kahden siedetyn ja asianmukaisesti valitun ja käytetyn AED:n (antiepileptisen lääkkeen) aikataulun (joko monoterapiana tai yhdistelmänä) riittävien kokeiden epäonnistuminen jatkuvan kohtausvapauden saavuttamiseksi. " Noin kolmasosa epilepsiatapauksista on lääkeresistenttejä ja niitä harkitaan ei-lääkehoitona. Kohtauskohteen kirurginen poisto (resektio) on ensisijainen hoito lääkeresistentissä epilepsiassa, jossa on fokusalku. Parantava leikkaus ei kuitenkaan aina ole mahdollista, esim. jos se johtaisi ei-hyväksyttäviin puutteisiin tai jos aivojen molemmilla puolilla on kohtausten alkamisalueita. Lisäksi leikkauksella hoidetuista potilaista ei olosuhteista riippuen tule kohtauksia vapaiksi noin 10-80 %:ssa tapauksista riippuen leesion olemassaolosta tai puuttumisesta ja kohtauskohtauksen sijainnista. Muita kirurgisia vaihtoehtoja ovat neuromodulatoristen laitteiden, kuten Vagus Nerve Stimulator (VNS) ja Responsive Neurostimulator (RNS) istuttaminen.

IIa. Vagus Nerve Stimulator (VNS) Aivoleikkaus oli ainoa kirurginen vaihtoehto joillekin potilaille tässä lääkeresistentissä potilasjoukossa vuoteen 1997 asti, jolloin FDA hyväksyi VNS:n. VNS on hyväksytty käytettäväksi lisähoitona kohtausten esiintymistiheyden vähentämiseen aikuisilla ja yli 12-vuotiailla nuorilla, joilla on diagnosoitu lääketieteellisesti refraktorisia osittaisia ​​kohtauksia (FDA 1997). Vagushermolla ja sen keskuksilla (ytimillä) aivorungossa on yleensä estävä vaikutus elimiin. VNS-hoito voi tukahduttaa kohtaukset lähettämällä lieviä sähköenergiapulsseja vagushermoon säännöllisin väliajoin. Stimuloinnin oletusasetukset ovat 30 sekunnin jaksot "päällä" ja 5 minuuttia "pois päältä". Nämä stimulaatiopulssit toimitetaan ohuella, pyöreällä paristolla sisältävällä laitteella, joka sijoitetaan ihon alle rinnan vasemmalle puolelle, kuten sydämentahdistin, ja johdot yhdistävät generaattorin kaulan vasemmalla puolella olevaan vagushermoon. VNS ei todennäköisesti pysäytä kohtauksia (kohtausvapausaste VNS:n lisättynä vaihtelee 2-9 %), mutta se tarjoaa ~50 %:n mahdollisuuden puolittaa kohtausten tiheyden (Ben-Menachem 1999, Scherrmann 2001, Morris 1999, Kuba 2009).

IIb. Responsive Neurostimulator (RNS) FDA hyväksyi RNS:n vuonna 2013. RNS-järjestelmä tarjoaa responsiivista aivokuoren stimulaatiota implantoidun ohjelmoitavan neurostimulaattorin kautta, joka on liitetty syvyyteen ja/tai kohtauskohtaan kohdistettuihin subduraalisiin aivokuoren nauhajohtimiin. RNS-laite tarkkailee jatkuvasti aivojen toimintaa (sähkökortikografia [ECoG]). Lääkäri ohjelmoi sen havaitsemaan kohtauskuvioita ja antamaan asianmukaisen sähköisen stimulaation muutaman sekunnin kuluessa kohtauksen alkamisesta. FDA hyväksyi RNS:n käytettäväksi lisähoitona kohtausten esiintymistiheyden vähentämisessä vähintään 18-vuotiailla henkilöillä, joilla on osittaisia ​​(fokaalisia) kohtauksia ja joille on tehty diagnostinen testi, joka paikannettiin korkeintaan kahteen epileptogeeniseen pesäkkeeseen. kahdelle tai useammalle epilepsialääkkeelle, ja heillä on tällä hetkellä toistuvia ja vammauttavia kohtauksia (FDA 2013). Laitteen generaattori istutetaan potilaan kalloon ja johdot liitetään aivoissa oleviin tai aivoissa oleviin johtimiin (katso kuva 2). Riippuen siitä, mihin kohtaan aivot on istutettu, RNS liittyy kohtauksiin vapaita jaksoja 6 kuukauden välein 26–29 %:lla potilaista ja 12 kuukauden jaksoista 14-15 %:lla tapauksista. Kohtausvapausaste on suhteellisen alhainen resektioihin verrattuna, mutta todennäköisyys kohtausten huomattavaan (~70 %) vähenemiseen on suuri (Geller 2017, Jobst 2017).

IIc. Tähän mennessä ei ole tutkittu VNS-stimuloinnin vaikutusta äskettäin FDA:n hyväksymään RNS:ään. Alkuperäisessä RNS:n toteutettavuustutkimuksessa VNS mainittiin poissulkemiskriteerinä, koska ei ollut selvää, miten nämä kaksi laitetta toimivat vuorovaikutuksessa. Ennen kuin RNS oli saatavilla, potilaille, joilla oli kohtauskohta tai useita pesäkkeitä, joita ei voitu poistaa kirurgisesti, implantoitiin VNS. Siksi monilla potilailla on jo nyt RNS-hoidon hyväksymisen jälkeisessä vaiheessa VNS, joka ei ole tuonut toivottua kouristuskohtausten helpotusta. Keskuksissa on ollut vakiokäytäntö implantoida RNS potilaille, joilla on VNS, ja pitää VNS päällä, jos potilas on ilmoittanut kliinisestä hyödystä. Vaikka ohjeita ei ole, syy siihen, että VNS:ää ei poisteta ennen RNS-istutusta, näyttää olevan seuraava:

1. Laitteet eivät ole linkitettyinä tai fyysisesti lähellä toisiaan, eivätkä ne pysty kommunikoimaan toistensa kanssa.
2. Kumman tahansa laitteen tuottama virta tunkeutuu vain kohdennettuun kudokseen elektrodien välittömässä läheisyydessä, eikä se voi saavuttaa toista laitetta.
3. Jokaisella laitteella on erilainen vaikutusmekanismi ja se on erillinen, itsenäinen tapa vaikuttaa kohtauksiin, kuten lääkkeet ja VNS ovat erilaisia ​​hoitomuotoja, jotka toimivat toisiaan täydentävästi.
4. Toistaiseksi ei ole kuvattu yhtään tapausta, jossa olisi tapahtunut huolestuttavaa vuorovaikutusta.

Näin ollen monille potilaille, joilla on lääkeresistentti epilepsia, on istutettu sekä VNS että RNS. Toistaiseksi tutkijoilla ei ole tietoa eikä tietoa siitä, kuinka VNS vaikuttaa aivojen toimintaan RNS:n tallentamana lähellä kohtauskohtaa. Jatkuvasti tallentuvien kallonsisäisten RNS-elektrodien läsnäolo tarjoaa ainutlaatuisen mahdollisuuden tutkia muutoksia normaaleissa ja epänormaaleissa EKoG-kuvioissa VNS-stimulaation aikana.

III. ALKUTUTKIMUKSET/EDISTYMISRAPORTTI:

VNS:ää käytetään edelleen lisähoitona, koska monet lääkeresistenttiä epilepsiaa sairastavat potilaat joko vastustavat resektiota tai RNS-istuttamisen edellyttämää invasiivista leikkausta tai eivät ole hyvä ehdokas näihin leikkauksiin epileptogeenisten pesäkkeiden sijainnin ja/tai lukumäärän perusteella. . FDA hyväksyi VNS:n vuonna 1997 käytettäväksi lisähoitona kohtausten esiintyvyyden vähentämisessä aikuisilla ja yli 12-vuotiailla nuorilla, joilla on diagnosoitu lääketieteellisesti refraktorisia osittaisia ​​kohtauksia. Tiedot viittaavat siihen, että vain 2–9 % (Ben-Menachem 1999, Scherrmann 2001) potilaista vapautuu kohtauksista implantoinnin jälkeen, mutta ajan myötä 43–49 % potilaista kokee kohtausten esiintymistiheyden laskevan >50 % (Morris 1999; Kuba 2009. )

RNS-vertailututkimuksessa - jossa tutkittiin laitteen tehoa - kohtausten esiintymistiheyttä mitattiin 3 kuukauden ajan sekä hoitoryhmässä (sai stimulaatiota) että kontrolliryhmässä (ei saanut stimulaatiota). Hoitoryhmässä kohtausten määrä väheni 37,9 % ja kontrolliryhmässä 17,3 %. Kohtausten esiintymistiheyttä mitattiin myös määrittämällä niiden potilaiden lukumäärä, jotka vähensivät kohtauksia 50 %. Vuoden kuluttua lähes puolella hoitoryhmän potilaista (44 %) oli vähintään 50 % vähemmän kohtauksia. Ja 2 vuoden kuluttua yli puolella potilaista (55 %) oli vähintään 50 % vähemmän kohtauksia. Seitsemän vuoden seuranta osoitti kohtausten vähentymistä jopa 70 %:lla, ja jopa 15 % potilaista ilmoitti 12 kuukauden kohtauksista vapaan ajanjakson (Geller ym. 2017, Jobst et al 2017).

VNS oli poissulkemiskriteeri RNS-kliinisessä tutkimuksessa, jotta vältetään laitteiden häiriöt. Kaikista tutkimukseen osallistuneista potilaista 32 % oli aiemmin käyttänyt VNS-hoitoa ilman riittävää hyötyä (Bergey 2015). Tälle potilaspopulaatiolle oli poistettu VNS, jotta se voisi osallistua RNS-tutkimukseen. Nykyään laitteen hyväksymisen jälkeen 27 %:lla RNS:n saaneista potilaista on myös VNS (laitetta valmistavan yrityksen Neuropacen® keräämät julkaisemattomat tiedot, henkilökohtainen viestintä). Kliinisessä käytännössä ei ole vasta-aiheita yhdistetylle neurostimulaatiolle, jossa käytetään VNS:ää RNS:n lisäksi.

Tähän mennessä ei ole tehty päiden välisiä vertailututkimuksia, joissa verrattaisiin RNS:n tehokkuutta VNS:ään.

VNS-stimulaation vaikutus RNS-tallenteisiin (ECoG:t) määritetään yhden RNS-arviointia ja kyselyä varten varatun klinikkakäynnin aikana. EKG:t, joissa on aivojen toimintaa VNS-stimulaation aikana ja stimulaation välissä (perusviiva) tallennetaan, tallennetaan ja analysoidaan myöhemmin. Poikkeuksena normaalista hoidosta tämän käynnin aikana säännölliset, potilaskohtaiset VNS:n "on-" ja "off-ajat" kytketään pois päältä ja tutkija laukaisee VNS-stimulaation magneetilla, joka aktivoi VNS:n. asetettu aika 30 sekuntia (katso yksityiskohtainen protokolla alla.) Tämä edustaa väliaikaista muutosta potilaan VNS-asetuksissa tallennusten ajaksi, mutta käynnin lopussa stimulaation "päällä" ja "pois" ajat palautetaan aikaisempiin kotiasetuksiin. Nämä VNS-muutokset eivät todennäköisesti vaikuta potilaan kohtausten hallintaan, koska VNS-vaikutus kohtauksiin johtuu kuukausien ja vuosien stimulaatiosta. Tosin, aivan kuten kotonakin, potilaan odotetaan tuntevan VNS:n "ajoissa" tunnena kurkussa, jota usein kuvataan "kutitukseksi", joka voi aiheuttaa äänen selkeyttämistä tai yskää sekä ohimenevää käheyttä. .

Stimulaation kestoksi valittiin 30 sekunnin stimulaatioaika, koska tyypillinen oletusasetus VNS-stimulaatiolle on 30 sekuntia ja monia potilaita hoidetaan oletusasetuksilla. Tallennusajaksi valittiin 30 sekunnin jakso ennen ja jälkeen stimulaation, jotta stimulaatioiden välillä olisi vähintään 1 min, mikä on hoidon standardi. Koska tämän tutkimuksen tarkoituksena on verrata aktiivisen VNS-stimulaation vaikutusta aivoihin ja EKG:hen aikaväleihin ilman VNS-stimulaatiota, tutkijat valitsivat ajoituksen, joka mahdollistaa maksimaalisen määrän stimulaatioita/tallenteita klinikan vastaanotolla, joka on normien mukainen. huolenpitoa stimulaatioiden tiheyden suhteen

D. YKSITYISKOHTAINEN PÖYTÄKIRJA TUTKIMUSTIETOJEN KERÄÄMISTÄ KLIINIKKASSA:

1. RNS-tallennuslaitteet (niin sanottu "sauva"), joita käytetään yhdistämään laitteeseen ihon kautta ja keräämään tietoja, kiinnitetään potilaan päänahkaan implantoidun RNS-tietokoneen kautta. Tämä tehdään käyttämällä RNS-valmistajan (NeuroPace®) toimittamaa tarrakorkkia. Yhteys muodostetaan laite- ja reaaliaikaisilla ECoG-tiedoilla visualisoidulla kannettavalla tietokoneella. Ajanvaraus klinikalle etenee hoitostandardien mukaisesti.

1a. Elektromyografiaelektrodi (EMG) on paikallaan kaulan vasemmalla puolella lähellä VNS-koskettimia. Tämä elektrodi pystyy havaitsemaan VNS-stimulaatioon liittyvän lihassignaalin ja artefaktin, mikä vahvistaa onnistuneen VNS-aktivoinnin, kun se laukeaa.

2. VNS kuulustetaan kädessä pidettävällä kyselylaitteella. Stimulaatioparametrit tallennetaan ja lähtövirta nollataan. VNS-magneettistimulaation kestoksi asetetaan 30 sekuntia (perustelut, katso yllä) pulssin leveydellä ja lähtövirralla potilaan perusstimulaation asetuksissa. Kaikki asetukset ovat normaalin hoidon hyväksytyissä rajoissa.

3. ECoG-tallennus aloitetaan kannettavassa tietokoneessa ottamalla käyttöön "Reaaliaikainen ECoG"

4. Kolmenkymmenen sekunnin kuluttua tallentamisesta VNS laukeaa magneettistimulaatiolla, joka tuottaa 30 sekunnin vagushermostimulaation ("stim"). 30 sekunnin kuluttua tallennus pysäytetään ja tallennetaan.

4a. Tämä luo 30 sekuntia esistimin, 30 sekunnin stimin ja 30 sekuntia posttimin tallennuksen.

5. Tämä toistetaan 30 kertaa potilasta kohden yhteensä 30 VNS-stimulaatiolla tai enintään 45 minuuttia potilasaikaa

6. Tapaamisen päätyttyä VNS palautetaan aikataulun mukaisiin stimulaatioihinsa tarvittavilla säädöillä, jotka olisivat osa normaalia hoitoa.