Avaliação do efeito do estimulador do nervo vago (VNS) em eletrocorticogramas registrados pelo neuroestimulador responsivo (RNS) em pacientes com epilepsia resistente a medicamentos

A epilepsia resistente a medicamentos é definida pela Liga Internacional Contra a Epilepsia (ILAE) como "o fracasso de ensaios adequados de dois esquemas de AED (medicamentos antiepilépticos) tolerados, adequadamente escolhidos e usados ​​(seja como monoterapia ou em combinação) para alcançar a liberdade sustentada das crises. " Cerca de um terço dos casos de epilepsia são resistentes a medicamentos e são considerados para tratamento não farmacológico. A remoção cirúrgica (ressecção) do foco convulsivo é o tratamento de escolha na epilepsia farmacorresistente com início focal. No entanto, a cirurgia curativa nem sempre é viável, por ex. se levaria a déficits inaceitáveis ​​ou se houver áreas de início de convulsão em ambos os lados do cérebro. Além disso, dependendo das circunstâncias, os pacientes tratados com cirurgia não ficam livres de crises em cerca de 10-80% dos casos, dependendo da presença ou ausência de lesão e localização do foco convulsivo. Outras opções cirúrgicas incluem a implantação de dispositivos neuromoduladores, como o Estimulador do Nervo Vago (VNS) e o Neuroestimulador Responsivo (RNS).

IIa. Estimulador do Nervo Vago (VNS) A cirurgia cerebral foi a única opção cirúrgica para alguns pacientes nesta população de pacientes resistentes a medicamentos até 1997, quando o VNS foi aprovado pelo FDA. O VNS é aprovado para uso como terapia adjuvante na redução da frequência de convulsões em adultos e adolescentes com mais de 12 anos diagnosticados com convulsões parciais refratárias a medicamentos (FDA 1997). O nervo vago e seus centros (núcleos) no tronco cerebral têm, em geral, um efeito inibitório sobre os órgãos. A terapia VNS pode suprimir convulsões enviando pulsos leves de energia elétrica para o nervo vago em intervalos regulares. A configuração padrão de estimulação são ciclos de 30 segundos "ligados" e 5 minutos "desligados". Esses pulsos de estimulação são fornecidos por um dispositivo fino e redondo contendo uma bateria que é colocado sob a pele no lado esquerdo do peito, como um marca-passo, com fios conectando o gerador ao nervo vago no lado esquerdo do pescoço. Não é provável que o VNS pare as convulsões (taxa de liberdade de convulsões com VNS adicionado varia de 2 a 9%), mas fornece uma chance de ~ 50% de reduzir a frequência de convulsões pela metade (Ben-Menachem 1999, Scherrmann 2001, Morris 1999, Kuba 2009).

IIb. Neuroestimulador responsivo (RNS) O RNS foi aprovado pela FDA em 2013. O sistema RNS fornece estimulação cortical responsiva por meio de um neuroestimulador programável implantado conectado a eletrodos corticais de profundidade e/ou subdurais direcionados ao foco da convulsão. O dispositivo RNS monitora continuamente a atividade cerebral (eletrocorticografia [ECoG]). Ele é programado pelo médico para detectar padrões de convulsão e fornecer estimulação elétrica apropriada dentro de alguns segundos após o início da convulsão. O RNS foi aprovado pelo FDA para uso como terapia adjuvante na redução da frequência de convulsões em indivíduos com 18 anos de idade ou mais com convulsões de início parcial (focal) que foram submetidos a testes de diagnóstico localizados em não mais do que dois focos epileptogênicos, são refratários a dois ou mais medicamentos antiepilépticos e atualmente têm convulsões frequentes e incapacitantes (FDA 2013). O gerador do dispositivo é implantado no crânio do paciente e os fios se conectam aos eletrodos dentro ou no cérebro (ver Figura 2). Dependendo de onde no cérebro é implantado, o RNS está associado a intervalos sem crises de 6 meses em 26-29% dos pacientes e de 12 meses em 14-15% dos casos. A taxa de ausência de convulsões é relativamente baixa, em comparação com as ressecções, mas a chance de uma redução acentuada (~ 70%) das convulsões é alta (Geller 2017, Jobst 2017).

IIc. Nenhum estudo até o momento investigou o efeito da estimulação VNS no RNS mais recentemente aprovado pela FDA. O estudo inicial de viabilidade do RNS listou o VNS como um critério de exclusão, pois não estava claro como os dois dispositivos iriam interagir. No entanto, antes que o RNS estivesse disponível, os pacientes com foco de convulsão ou vários focos que não podiam ser removidos cirurgicamente eram implantados com VNS. Portanto, na atual fase pós-aprovação do tratamento com RNS, muitos pacientes já têm um VNS que não trouxe o alívio esperado para as crises. Em todos os centros, tem sido prática padrão implantar RNS em pacientes com VNS e manter o VNS ativado, se o paciente relatar benefício clínico. Embora não haja diretrizes, a justificativa para não remover um VNS antes da implantação do RNS parece ser a seguinte:

1. Os dispositivos não estão conectados ou fisicamente próximos e não estão habilitados para se comunicar uns com os outros.
2. A corrente fornecida por qualquer um dos dispositivos penetra apenas no tecido alvo nas imediações dos eletrodos e não consegue alcançar o outro dispositivo.
3. Cada dispositivo fornece um mecanismo de ação diferente e é uma modalidade separada e independente para influenciar as convulsões, semelhante a medicamentos e VNS, sendo diferentes modalidades de terapia que atuam de forma complementar.
4. Até o momento, nenhum caso de interação preocupante foi descrito.

Assim, muitos pacientes com epilepsia resistente a medicamentos têm ambos VNS e RNS implantados. Até agora, os investigadores não têm dados e nenhum conhecimento de como o VNS influencia a atividade cerebral, conforme registrado pelo RNS, perto de um foco de convulsão. A presença de eletrodos RNS intracranianos de registro contínuo oferece uma oportunidade única para estudar alterações nos padrões normais e anormais de ECoG durante a estimulação VNS.

III. ESTUDOS PRELIMINARES/RELATÓRIO DE PROGRESSO:

O VNS continua a ser usado como terapia adjuvante, pois muitos pacientes com epilepsia resistente a medicamentos se opõem a uma ressecção ou à cirurgia invasiva necessária para implantação do SNR, ou não são bons candidatos para essas cirurgias com base na localização e/ou número de focos epileptogênicos . O VNS foi aprovado pelo FDA em 1997 para uso como terapia adjuvante na redução da frequência de convulsões em adultos e adolescentes com mais de 12 anos diagnosticados com convulsões parciais refratárias a medicamentos. Os dados sugerem que apenas 2-9% (Ben-Menachem 1999, Scherrmann 2001) dos pacientes ficam livres de convulsões após a implantação, mas ao longo do tempo 43-49% dos pacientes experimentam uma queda > 50% na frequência de convulsões (Morris 1999; Kuba 2009. )

No estudo comparativo RNS - que investigou a eficácia do dispositivo - a frequência das crises foi medida por 3 meses tanto no Grupo de Tratamento (recebeu estimulação) quanto no Grupo Controle (não recebeu estimulação). O Grupo de Tratamento teve uma redução nas convulsões de 37,9% e o Grupo Controle teve uma redução nas convulsões de 17,3%. A frequência das convulsões também foi medida determinando o número de pacientes que atingiram uma redução de 50% nas convulsões. Após 1 ano, quase metade dos pacientes no grupo de tratamento (44%) tiveram pelo menos 50% menos convulsões. E em 2 anos, mais da metade dos pacientes (55%) tiveram pelo menos 50% menos convulsões. O acompanhamento de sete anos mostrou até 70% de redução de convulsões e até 15% dos pacientes relataram períodos sem convulsões de 12 meses (Geller et al 2017, Jobst et al 2017).

O VNS foi um critério de exclusão no ensaio clínico RNS para evitar qualquer interferência dos dispositivos. De todos os pacientes incluídos no estudo, 32% já haviam usado VNS sem benefício suficiente (Bergey 2015). Esta população de pacientes teve o VNS explantado para participar do estudo RNS. Atualmente, após a aprovação do dispositivo, 27% dos pacientes que recebem um RNS também possuem um VNS (dados não publicados coletados pela Neuropace® empresa fabricante do dispositivo, comunicação pessoal). Na prática clínica, não há contra-indicação para neuroestimulação combinada usando VNS em adição ao RNS.

Até o momento, nenhum estudo de comparação direta foi feito para comparar a eficácia do RNS em comparação com o VNS.

O efeito da estimulação VNS nos registros RNS (ECoGs) será determinado durante uma visita clínica agendada para avaliação e interrogatório RNS. ECoGs com atividade cerebral durante a estimulação VNS e intervalos entre a estimulação - linha de base - serão registrados, armazenados e posteriormente analisados. Durante esta visita, como uma exceção ao padrão de atendimento, o VNS regular "on-" e "off-times" regular e específico do paciente será desligado e a estimulação VNS será acionada pelo investigador usando um ímã que ativa o VNS para o tempo definido de 30 segundos (consulte o protocolo detalhado abaixo). Isso representará uma alteração temporária nas configurações do VNS do paciente para o horário das gravações, mas, ao final da visita, os horários "on" e "off" da estimulação retornarão às configurações anteriores de casa. É improvável que essas alterações do VNS afetem o controle das convulsões do paciente, pois o efeito do VNS nas convulsões é resultado de meses e anos de estimulação. Porém, assim como em casa, espera-se que o paciente sinta o VNS "on-time" como uma sensação na garganta, muitas vezes descrita como "cócegas", que pode levar ao pigarro ou tosse, bem como rouquidão transitória .

Um tempo de estimulação de 30 segundos foi escolhido para a duração da estimulação, pois a configuração padrão típica para estimulação VNS é de 30 segundos e muitos pacientes são tratados com configurações padrão. Um período de 30 segundos antes e depois da estimulação foi escolhido como tempo de registro para permitir pelo menos 1 minuto entre as estimulações, que é o padrão de atendimento. Uma vez que o objetivo deste estudo é comparar o efeito da estimulação VNS ativa no cérebro e ECoG com intervalos sem estimulação VNS, os investigadores escolheram o tempo que permitiria o número máximo de estimulações/gravações dentro de uma consulta clínica que está dentro do padrão de cuidado com a frequência dos estímulos

D. PROTOCOLO DETALHADO PARA COLETA DE DADOS DE PESQUISA NA CLÍNICA:

1. O equipamento de gravação RNS (chamado "varinha") usado para conectar o dispositivo através da pele e coletar dados será fixado no couro cabeludo do paciente sobre o computador RNS implantado. Isso será feito usando uma tampa de velcro fornecida pelo fabricante do RNS (NeuroPace®). A conexão será feita com o dispositivo e os dados de ECoG em tempo real visualizados no laptop. A consulta clínica prosseguirá de acordo com o padrão de atendimento.

1a. O eletrodo de eletromiografia (EMG) será colocado no lado esquerdo do pescoço próximo aos contatos VNS. Este eletrodo será capaz de detectar sinais musculares e artefatos relacionados à estimulação VNS, o que confirmará a ativação bem-sucedida do VNS quando acionado.

2. O VNS será interrogado usando um dispositivo de interrogação portátil. Os parâmetros de estimulação serão registrados e a corrente de saída será zerada. A duração da estimulação do ímã VNS será definida para 30 segundos (razão, veja acima) com largura de pulso e corrente de saída nas configurações de estimulação de linha de base do paciente. Todas as configurações estarão dentro dos intervalos aceitos para o padrão de atendimento.

3. A gravação do ECoG será iniciada no laptop, ativando "Real-time ECoG"

4. Após trinta segundos de gravação, o VNS será acionado com estimulação magnética que produzirá uma estimulação do nervo vago de 30 segundos ("stim"). 30 segundos depois, a gravação será interrompida e armazenada.

4a. Isso gerará um pré-estimulação de 30 segundos, um stim de 30 segundos e um registro pós-estimulação de 30 segundos.

5. Isso será repetido 30 vezes por paciente para um total de 30 estimulações VNS ou até 45 minutos de tempo do paciente

6. Ao final da consulta, o VNS retornará às suas estimulações programadas com quaisquer ajustes necessários, pois fariam parte do padrão de atendimento.