Ocena wpływu stymulatora nerwu błędnego (VNS) na elektrokortykogramy rejestrowane przez responsywny neurostymulator (RNS) u pacjentów z padaczką lekooporną

Padaczka lekooporna jest zdefiniowana przez Międzynarodową Ligę Przeciwpadaczkową (ILAE) jako „niepowodzenie odpowiednich prób dwóch tolerowanych, odpowiednio dobranych i stosowanych schematów AED (leków przeciwpadaczkowych) (w monoterapii lub w połączeniu) w celu uzyskania trwałego uwolnienia od napadów. " Około jedna trzecia przypadków padaczki jest lekooporna i rozważa się leczenie niefarmakologiczne. Chirurgiczne usunięcie (resekcja) ogniska napadowego jest postępowaniem z wyboru w padaczce lekoopornej o ogniskowym początku. Jednak operacja lecznicza nie zawsze jest możliwa, np. jeśli prowadziłoby to do niedopuszczalnych deficytów lub jeśli po obu stronach mózgu występują obszary początku napadu. Ponadto, w zależności od okoliczności, pacjenci leczeni operacyjnie nie ustępują napadów w około 10-80% przypadków, w zależności od obecności lub braku zmiany i lokalizacji ogniska napadu. Inne opcje chirurgiczne obejmują wszczepienie urządzeń neuromodulujących, takich jak stymulator nerwu błędnego (VNS) i responsywny neurostymulator (RNS).

IIa. Stymulator nerwu błędnego (VNS) Operacja mózgu była jedyną opcją chirurgiczną dla niektórych pacjentów w tej populacji pacjentów lekoopornych do 1997 r., kiedy VNS został zatwierdzony przez FDA. VNS jest zatwierdzony do stosowania jako terapia wspomagająca w zmniejszaniu częstości napadów padaczkowych u dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 12 lat, u których zdiagnozowano oporne na leczenie napady częściowe (FDA 1997). Nerw błędny i jego ośrodki (jądra) w pniu mózgu mają na ogół działanie hamujące na narządy. Terapia VNS może tłumić napady padaczkowe poprzez wysyłanie łagodnych impulsów energii elektrycznej do nerwu błędnego w regularnych odstępach czasu. Domyślne ustawienie stymulacji to cykle 30-sekundowe „włączone” i 5-minutowe „wyłączone”. Te impulsy stymulujące są dostarczane przez cienkie, okrągłe urządzenie zawierające baterię, które jest umieszczane pod skórą po lewej stronie klatki piersiowej, podobnie jak rozrusznik serca, z przewodami łączącymi generator z nerwem błędnym po lewej stronie szyi. VNS raczej nie zatrzyma napadów (wskaźnik braku napadów z dodanym VNS waha się od 2-9%), ale daje ~50% szans na zmniejszenie częstości napadów o połowę (Ben-Menachem 1999, Scherrmann 2001, Morris 1999, Kuba 2009).

IIb. Responsywny neurostymulator (RNS) RNS został zatwierdzony przez FDA w 2013 roku. System RNS zapewnia responsywną stymulację korową poprzez wszczepiony programowalny neurostymulator podłączony do głębokich i/lub podtwardówkowych elektrod paskowych skierowanych do ogniska napadu. Urządzenie RNS stale monitoruje aktywność mózgu (elektrokortykografia [ECoG]). Jest zaprogramowany przez lekarza, aby wykryć wzorce napadów i zapewnić odpowiednią stymulację elektryczną w ciągu kilku sekund od początku napadu. RNS został zatwierdzony przez FDA do stosowania jako terapia wspomagająca w zmniejszaniu częstości napadów padaczkowych u osób w wieku 18 lat lub starszych z częściowymi (ogniskowymi) napadami padaczkowymi, które przeszły testy diagnostyczne zlokalizowane w nie więcej niż dwóch ogniskach padaczkowych, są oporne na leczenie na dwa lub więcej leków przeciwpadaczkowych, a obecnie mają częste i powodujące niepełnosprawność napady padaczkowe (FDA 2013). Generator urządzenia jest wszczepiany w czaszkę pacjenta, a przewody są podłączane do odprowadzeń w mózgu lub w mózgu (patrz ryc. 2). W zależności od tego, gdzie w mózgu jest wszczepiony, RNS wiąże się z okresami bez napadów wynoszącymi 6 miesięcy u 26-29% pacjentów i 12 miesięcy w 14-15% przypadków. Wskaźnik braku napadów jest stosunkowo niski w porównaniu z resekcjami, ale szansa na wyraźną (~70%) redukcję napadów jest wysoka (Geller 2017, Jobst 2017).

IIc. Do tej pory żadne badania nie badały wpływu stymulacji VNS na niedawno zatwierdzony przez FDA RNS. Wstępne studium wykonalności RNS wymieniło VNS jako kryterium wykluczenia, ponieważ nie było jasne, w jaki sposób te dwa urządzenia będą współdziałać. Jednak zanim RNS było dostępne, pacjentom z ogniskiem napadowym lub kilkoma ogniskami, których nie można było usunąć chirurgicznie, wszczepiono VNS. Dlatego w obecnej fazie porejestracyjnej leczenia RNS wielu pacjentów ma już VNS, który nie przyniósł oczekiwanego złagodzenia napadów. We wszystkich ośrodkach standardową praktyką było wszczepianie RNS pacjentom z VNS i utrzymywanie włączonego VNS, jeśli pacjent zgłaszał korzyści kliniczne. Chociaż nie ma wytycznych, uzasadnienie nieusuwania VNS przed wszczepieniem RNS wydaje się być następujące:

1. Urządzenia nie są połączone ani fizycznie blisko siebie i nie mogą się ze sobą komunikować.
2. Prąd dostarczany przez oba urządzenia przenika tylko do docelowej tkanki w bezpośrednim sąsiedztwie elektrod i nie jest w stanie dotrzeć do drugiego urządzenia.
3. Każde urządzenie zapewnia inny mechanizm działania i jest oddzielną, niezależną metodą wpływania na napady padaczkowe, podobnie jak leki i VNS, które są różnymi metodami terapii, które działają w sposób uzupełniający.
4. Do tej pory nie opisano żadnego przypadku dotyczącego interakcji.

Dlatego wielu pacjentów z padaczką lekooporną ma wszczepione zarówno VNS, jak i RNS. Jak dotąd badacze nie mają danych ani wiedzy na temat tego, jak VNS wpływa na aktywność mózgu zarejestrowaną przez RNS w pobliżu ogniska napadu. Obecność stale rejestrujących wewnątrzczaszkowych elektrod RNS daje wyjątkową okazję do badania zmian prawidłowych i nieprawidłowych wzorców ECoG podczas stymulacji VNS.

III. BADANIA WSTĘPNE/RAPORT Z POSTĘPÓW:

VNS jest nadal stosowany jako terapia wspomagająca, ponieważ wielu pacjentów z padaczką lekooporną albo sprzeciwia się resekcji lub inwazyjnej operacji wymaganej do wszczepienia RNS, albo nie jest dobrym kandydatem do tych operacji ze względu na lokalizację i/lub liczbę ognisk padaczkowych . VNS został zatwierdzony przez FDA w 1997 r. do stosowania jako terapia wspomagająca w zmniejszaniu częstości napadów padaczkowych u dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 12 lat, u których zdiagnozowano oporne na leczenie napady częściowe. Dane sugerują, że tylko u 2-9% (Ben-Menachem 1999, Scherrmann 2001) pacjentów ustępuje napad po implantacji, ale z czasem u 43-49% pacjentów występuje >50% spadek częstości napadów (Morris 1999; Kuba 2009. )

W badaniu porównawczym RNS — w którym oceniano skuteczność urządzenia — częstość napadów mierzono przez 3 miesiące zarówno w grupie leczonej (otrzymano stymulację), jak iw grupie kontrolnej (nie poddano stymulacji). W grupie leczonej odnotowano zmniejszenie liczby napadów o 37,9%, aw grupie kontrolnej o 17,3%. Częstość napadów mierzono również określając liczbę pacjentów, u których uzyskano 50% redukcję napadów. Po roku prawie połowa pacjentów w grupie leczonej (44%) miała co najmniej 50% mniej napadów. A po 2 latach ponad połowa pacjentów (55%) miała o co najmniej 50% mniej napadów. Siedmioletnia obserwacja wykazała do 70% redukcję napadów, a do 15% pacjentów zgłaszało okresy bez napadów trwające 12 miesięcy (Geller i wsp. 2017, Jobst i wsp. 2017).

VNS było kryterium wykluczenia w badaniu klinicznym RNS, aby uniknąć jakichkolwiek zakłóceń urządzeń. Spośród wszystkich pacjentów włączonych do badania 32% stosowało wcześniej VNS bez wystarczających korzyści (Bergey 2015). W tej populacji pacjentów usunięto VNS w celu wzięcia udziału w badaniu RNS. Obecnie po zatwierdzeniu urządzenia 27% pacjentów otrzymujących RNS ma również VNS (dane niepublikowane zebrane przez firmę Neuropace® produkującą urządzenie, komunikacja osobista). W praktyce klinicznej nie ma przeciwwskazań do łączonej neurostymulacji z wykorzystaniem VNS oprócz RNS.

Do tej pory nie przeprowadzono bezpośrednich badań porównawczych porównujących skuteczność RNS w porównaniu z VNS.

Wpływ stymulacji VNS na zapisy RNS (ECoG) zostanie określony podczas jednej wizyty w klinice zaplanowanej na ocenę i przesłuchanie RNS. ECoG z aktywnością mózgu podczas stymulacji VNS i pomiędzy stymulacją — linia podstawowa — będą rejestrowane, przechowywane i później analizowane. Podczas tej wizyty, jako wyjątek od standardowej opieki, regularne, specyficzne dla pacjenta czasy „włączenia” i „wyłączenia” VNS zostaną wyłączone, a badacz wyzwoli stymulację VNS za pomocą magnesu, który aktywuje VNS na ustawiony czas 30 sekund (szczegółowy protokół poniżej). Będzie to oznaczać tymczasową zmianę ustawień VNS pacjenta na czas rejestracji, ale pod koniec wizyty czasy „włączenia” i „wyłączenia” stymulacji zostaną przywrócone do poprzednich ustawień domowych. Jest mało prawdopodobne, aby te zmiany VNS wpłynęły na kontrolę napadów u pacjenta, ponieważ wpływ VNS na napady jest wynikiem miesięcy i lat stymulacji. Chociaż, podobnie jak w domu, oczekuje się, że pacjent będzie odczuwał VNS „na czas” jako uczucie w gardle, często opisywane jako „łaskotanie”, które może wywołać odchrząknięcie lub kaszel, a także przejściową chrypkę .

Jako czas trwania stymulacji wybrano czas stymulacji wynoszący 30 sekund, ponieważ typowe domyślne ustawienie stymulacji VNS wynosi 30 sekund, a wielu pacjentów jest leczonych przy ustawieniach domyślnych. Jako czas rejestracji wybrano okres 30 sekund przed i po stymulacji, aby zapewnić co najmniej 1 minutę między stymulacjami, co jest standardem opieki. Ponieważ celem tego badania jest porównanie wpływu aktywnej stymulacji VNS na mózg i ECoG z przerwami bez stymulacji VNS, badacze wybrali czas, który pozwoliłby na maksymalną liczbę stymulacji/zapisów w ramach wizyty w klinice, mieszczącą się w standardzie dbałość o częstotliwość stymulacji

D. SZCZEGÓŁOWY PROTOKÓŁ ZBIERANIA DANYCH BADAWCZYCH W KLINIKI:

1. Sprzęt rejestrujący RNS (tzw. „różdżka”) służący do łączenia się z urządzeniem przez skórę i zbierania danych zostanie przymocowany do skóry głowy pacjenta nad wszczepionym komputerem RNS. Odbędzie się to za pomocą rzepu dostarczonego przez Producenta RNS (NeuroPace®). Zostanie nawiązane połączenie z urządzeniem i danymi ECoG w czasie rzeczywistym wizualizowanymi na laptopie. Wizyta w klinice odbędzie się zgodnie ze standardami opieki.

1a. Elektroda elektromiograficzna (EMG) zostanie umieszczona na lewym boku szyi, blisko styków VNS. Ta elektroda będzie w stanie wykryć sygnał mięśniowy i artefakt związany ze stymulacją VNS, co po uruchomieniu potwierdzi pomyślną aktywację VNS.

2. VNS będzie przesłuchiwany za pomocą ręcznego urządzenia przesłuchującego. Parametry stymulacji zostaną zarejestrowane, a prąd wyjściowy zostanie wyzerowany. Czas trwania stymulacji magnesem VNS zostanie ustawiony na 30 sekund (uzasadnienie, patrz powyżej) z szerokością impulsu i prądem wyjściowym na poziomie podstawowych ustawień stymulacji pacjenta. Wszystkie ustawienia będą mieścić się w dopuszczalnych zakresach standardowej opieki.

3. Zapis ECoG zostanie zainicjowany na laptopie poprzez włączenie funkcji „ECoG w czasie rzeczywistym”

4. Po trzydziestu sekundach nagrywania VNS zostanie wyzwolony przez stymulację magnetyczną, która wytworzy 30-sekundową stymulację nerwu błędnego („stymulacja”). 30 sekund później nagrywanie zostanie zatrzymane i zapisane.

4a. Spowoduje to wygenerowanie 30-sekundowego nagrania przed stymulacją, 30-sekundowego stymulacji i 30-sekundowego nagrania po stymulacji.

5. Zostanie to powtórzone 30 razy na pacjenta w sumie 30 stymulacji VNS lub do 45 minut czasu pacjenta

6. Pod koniec wizyty VNS powróci do zaplanowanych stymulacji z wszelkimi niezbędnymi dostosowaniami, które byłyby częścią standardowej opieki.