Valutazione dell'effetto dello stimolatore del nervo vagale (VNS) sugli elettrocorticogrammi registrati dal neurostimolatore reattivo (RNS) in pazienti con epilessia resistente ai farmaci

L'epilessia resistente ai farmaci è definita dalla Lega internazionale contro l'epilessia (ILAE) come "il fallimento di prove adeguate di due programmi AED (farmaci antiepilettici) tollerati e opportunamente scelti e utilizzati (sia come monoterapie che in combinazione) per ottenere una libertà sostenuta dalle crisi. " Circa un terzo dei casi di epilessia sono resistenti ai farmaci e sono considerati per il trattamento non farmacologico. La rimozione chirurgica (resezione) del focolaio convulsivo è il trattamento di scelta nell'epilessia farmacoresistente con esordio focale. Tuttavia, la chirurgia curativa non è sempre fattibile, ad es. se porterebbe a deficit inaccettabili, o se ci sono aree di insorgenza di crisi in entrambi i lati del cervello. Inoltre, a seconda delle circostanze, i pazienti trattati con la chirurgia non diventano liberi da crisi in circa il 10-80% dei casi, a seconda della presenza o dell'assenza di una lesione e della localizzazione del focolaio della crisi. Altre opzioni chirurgiche includono l'impianto di dispositivi neuromodulatori, come lo stimolatore del nervo vago (VNS) e il neurostimolatore reattivo (RNS).

IIa. Stimolatore del nervo vago (VNS) La chirurgia cerebrale era l'unica opzione chirurgica per alcuni pazienti in questa popolazione di pazienti resistenti ai farmaci fino al 1997, quando il VNS è stato approvato dalla FDA. VNS è approvato per l'uso come terapia aggiuntiva nel ridurre la frequenza delle crisi in adulti e adolescenti di età superiore ai 12 anni con diagnosi di crisi parziali ad esordio refrattarie dal punto di vista medico (FDA 1997). Il nervo vago ei suoi centri (nuclei) nel tronco encefalico hanno, in generale, un effetto inibitorio sugli organi. La terapia VNS può sopprimere le convulsioni inviando lievi impulsi di energia elettrica al nervo vago a intervalli regolari. L'impostazione predefinita della stimolazione prevede cicli di 30 secondi "on" e 5 minuti "off". Questi impulsi di stimolazione sono forniti da un sottile dispositivo rotondo contenente una batteria che viene posizionato sotto la pelle sul lato sinistro del torace, come un pacemaker, con fili che collegano il generatore al nervo vago sul lato sinistro del collo. È improbabile che la VNS interrompa le convulsioni (il tasso di libertà dalle convulsioni con l'aggiunta di VNS va dal 2 al 9%), ma fornisce una probabilità del 50% circa di dimezzare la frequenza delle convulsioni (Ben-Menachem 1999, Scherrmann 2001, Morris 1999, Kuba 2009).

IIb. Neurostimolatore reattivo (RNS) L'RNS è stato approvato dalla FDA nel 2013. Il sistema RNS fornisce una stimolazione corticale reattiva attraverso un neurostimolatore programmabile impiantato collegato a elettrocateteri corticali profondi e/o subdurali mirati al focus delle crisi. Il dispositivo RNS monitora continuamente l'attività cerebrale (elettrocorticografia [ECoG]). È programmato dal medico per rilevare gli schemi delle crisi e fornire un'appropriata stimolazione elettrica entro pochi secondi dall'inizio delle crisi. La RNS è stata approvata dalla FDA per l'uso come terapia aggiuntiva nel ridurre la frequenza delle crisi in soggetti di età pari o superiore a 18 anni con crisi parziali (focali) che sono state sottoposte a test diagnostici localizzati in non più di due focolai epilettogeni, sono refrattari a due o più farmaci antiepilettici e attualmente hanno convulsioni frequenti e invalidanti (FDA 2013). Il generatore del dispositivo viene impiantato nel cranio del paziente e i fili si collegano agli elettrocateteri all'interno o sul cervello (vedere la Figura 2). A seconda di dove viene impiantata nel cervello, la RNS è associata a intervalli liberi da crisi di 6 mesi nel 26-29% dei pazienti e di 12 mesi nel 14-15% dei casi. Il tasso di libertà dalle crisi è relativamente basso, rispetto alle resezioni, ma la possibilità di una marcata (~70%) riduzione delle crisi è alta (Geller 2017, Jobst 2017).

IIc. Nessuno studio fino ad oggi ha studiato l'effetto della stimolazione VNS sul più recente RNS approvato dalla FDA. Lo studio di fattibilità RNS iniziale elencava VNS come criterio di esclusione in quanto non era chiaro come i due dispositivi avrebbero interagito. Tuttavia, prima che la RNS fosse disponibile, i pazienti con focolai convulsivi o diversi focolai che non potevano essere rimossi chirurgicamente venivano impiantati con VNS. Pertanto, nell'attuale fase post-approvazione del trattamento con RNS, molti pazienti hanno già una VNS che non ha portato l'auspicato sollievo dalle crisi. In tutti i centri è stata pratica standard impiantare la RNS nei pazienti che hanno una VNS e mantenere la VNS attiva, se il paziente ha riportato un beneficio clinico. Anche se non ci sono linee guida, la logica per non rimuovere un VNS prima dell'impianto di RNS sembra essere la seguente:

1. I dispositivi non sono collegati o fisicamente vicini tra loro e non sono abilitati a comunicare tra loro.
2. La corrente erogata da entrambi i dispositivi penetra solo nel tessuto mirato nelle immediate vicinanze degli elettrodi e non è in grado di raggiungere l'altro dispositivo.
3. Ogni dispositivo fornisce un diverso meccanismo d'azione ed è una modalità separata e indipendente per influenzare le crisi epilettiche, in modo simile ai farmaci e VNS essendo diverse modalità terapeutiche che agiscono in modo complementare.
4. Ad oggi, non è stato descritto alcun caso di interazione preoccupante.

Pertanto, molti pazienti con epilessia resistente ai farmaci hanno impiantato sia VNS che RNS. Finora, gli investigatori non hanno dati e nessuna conoscenza di come il VNS influenzi l'attività cerebrale, come registrato da RNS, vicino a un focolaio convulsivo. La presenza di elettrodi RNS intracranici a registrazione continua offre un'opportunità unica per studiare i cambiamenti nei modelli ECoG normali e anormali durante la stimolazione VNS.

III. STUDI PRELIMINARI/Rapporto sullo stato di avanzamento:

La VNS continua ad essere utilizzata come terapia aggiuntiva poiché molti pazienti con epilessia resistente ai farmaci sono contrari a una resezione o alla chirurgia invasiva richiesta per l'impianto di RNS, o non sono un buon candidato per questi interventi chirurgici in base alla posizione e/o al numero di focolai epilettogeni . La VNS è stata approvata dalla FDA nel 1997 per l'uso come terapia aggiuntiva per ridurre la frequenza delle crisi epilettiche negli adulti e negli adolescenti di età superiore ai 12 anni con diagnosi di crisi epilettiche parziali refrattarie dal punto di vista medico. I dati suggeriscono che solo il 2-9% (Ben-Menachem 1999, Scherrmann 2001) dei pazienti diventa libero da crisi dopo l'impianto, ma nel tempo il 43-49% dei pazienti sperimenta un calo >50% della frequenza delle crisi (Morris 1999; Kuba 2009. )

Nello studio comparativo RNS - che ha valutato l'efficacia del dispositivo - la frequenza delle crisi è stata misurata per 3 mesi sia nel gruppo di trattamento (stimolazione ricevuta) che nel gruppo di controllo (stimolazione non ricevuta). Il gruppo di trattamento ha avuto una riduzione delle crisi del 37,9% e il gruppo di controllo ha avuto una riduzione delle crisi del 17,3%. La frequenza delle crisi è stata misurata anche determinando il numero di pazienti che hanno ottenuto una riduzione del 50% delle crisi. Dopo 1 anno, quasi la metà dei pazienti nel gruppo di trattamento (44%) ha avuto almeno il 50% in meno di crisi epilettiche. E a 2 anni, oltre la metà dei pazienti (55%) ha avuto almeno il 50% in meno di crisi epilettiche. Il follow-up a sette anni ha mostrato una riduzione delle crisi fino al 70% e fino al 15% dei pazienti ha riportato periodi liberi da crisi di 12 mesi (Geller et al 2017, Jobst et al 2017).

VNS era un criterio di esclusione nella sperimentazione clinica RNS per evitare qualsiasi interferenza dei dispositivi. Di tutti i pazienti arruolati nello studio, il 32% aveva precedentemente utilizzato VNS senza benefici sufficienti (Bergey 2015). A questa popolazione di pazienti è stato espiantato il VNS per partecipare allo studio RNS. Oggi, dopo l'approvazione del dispositivo, il 27% dei pazienti che ricevono un RNS ha anche un VNS (dati non pubblicati raccolti da Neuropace® l'azienda produttrice del dispositivo, comunicazione personale). Nella pratica clinica, non vi sono controindicazioni alla neurostimolazione combinata utilizzando la VNS in aggiunta alla RNS.

Ad oggi, non sono stati condotti studi di confronto testa a testa che confrontino l'efficacia di RNS rispetto a VNS.

L'effetto della stimolazione VNS sulle registrazioni RNS (ECoG) sarà determinato durante una visita clinica programmata per la valutazione e l'interrogazione RNS. Gli ECoG con attività cerebrale durante la stimolazione VNS e gli intervalli intermedi di stimolazione - linea di base - saranno registrati, archiviati e successivamente analizzati. Durante questa visita, come eccezione allo standard di cura, i normali orari VNS "on" e "off" specifici per il paziente saranno disattivati ​​e la stimolazione VNS sarà attivata dallo sperimentatore utilizzando un magnete che attiva il VNS per il tempo impostato di 30 secondi (vedere il protocollo dettagliato di seguito). Ciò rappresenterà un cambiamento temporaneo nelle impostazioni VNS di un paziente per l'ora delle registrazioni, ma al termine della visita, i tempi di "attivazione" e "disattivazione" della stimolazione verranno riportati alle precedenti impostazioni domestiche. È improbabile che questi cambiamenti VNS influenzino il controllo delle crisi del paziente, poiché l'effetto VNS sulle convulsioni è il risultato di mesi e anni di stimolazione. Tuttavia, proprio come a casa, ci si aspetta che il paziente senta il VNS "puntuale" come una sensazione alla gola, spesso descritta come "solletico", che può indurre a schiarirsi la voce o tossire, così come una raucedine transitoria .

Per la durata della stimolazione è stato scelto un tempo di stimolazione di 30 secondi poiché l'impostazione predefinita tipica per la stimolazione VNS è di 30 secondi e molti pazienti vengono trattati con le impostazioni predefinite. Come tempo di registrazione è stato scelto un periodo di 30 secondi prima e dopo la stimolazione per consentire almeno 1 minuto tra le stimolazioni, che è lo standard di cura. Poiché lo scopo di questo studio è confrontare l'effetto della stimolazione VNS attiva sul cervello e sull'ECoG con gli intervalli senza stimolazione VNS, i ricercatori hanno scelto un tempismo che consentisse il numero massimo di stimolazioni/registrazioni all'interno di un appuntamento clinico che rientra nello standard di cura in termini di frequenza delle stimolazioni

D. PROTOCOLLO DETTAGLIATO PER LA RACCOLTA DEI DATI DI RICERCA IN CLINICA:

1. L'apparecchiatura di registrazione RNS (la cosiddetta "bacchetta") utilizzata per connettersi al dispositivo attraverso la pelle e raccogliere i dati sarà fissata al cuoio capelluto del paziente tramite il computer RNS impiantato. Questo verrà fatto utilizzando un cappuccio in velcro fornito dal produttore RNS (NeuroPace®). Verrà effettuata la connessione con il dispositivo ei dati ECoG in tempo reale visualizzati sul laptop. L'appuntamento in clinica procederà secondo lo standard di cura.

1a. L'elettrodo per elettromiografia (EMG) sarà posizionato sul lato sinistro del collo vicino ai contatti VNS. Questo elettrodo sarà in grado di rilevare il segnale muscolare e l'artefatto correlato alla stimolazione VNS che confermerà l'attivazione corretta del VNS quando attivato.

2. VNS verrà interrogato utilizzando un dispositivo di interrogazione portatile. I parametri di stimolazione verranno registrati e la corrente di uscita verrà portata a zero. La durata della stimolazione del magnete VNS sarà impostata su 30 secondi (razionale, vedi sopra) con l'ampiezza dell'impulso e la corrente di uscita alle impostazioni di stimolazione della linea di base del paziente. Tutte le impostazioni rientreranno negli intervalli accettati per lo standard di cura.

3. La registrazione ECoG verrà avviata sul laptop, attivando "Real-time ECoG"

4. Trenta secondi dall'inizio della registrazione, il VNS verrà attivato con la stimolazione del magnete che produrrà una stimolazione del nervo vago di 30 secondi ("stim"). 30 secondi dopo, la registrazione verrà interrotta e memorizzata.

4a. Ciò genererà una registrazione pre-stim di 30 secondi, una stimolazione di 30 secondi e una registrazione post-stimolazione di 30 secondi.

5. Questo verrà ripetuto 30 volte per paziente per un totale di 30 stimolazioni VNS o fino a 45 minuti di tempo del paziente

6. Alla fine dell'appuntamento, VNS tornerà alle sue stimolazioni programmate con eventuali aggiustamenti necessari come farebbero parte dello standard di cura.