A vagus idegstimulátor (VNS) hatásának értékelése a reszponzív neurostimulátor (RNS) által rögzített elektrokortikogramokra gyógyszerrezisztens epilepsziában szenvedő betegeknél

A gyógyszerrezisztens epilepsziát a Nemzetközi Epilepszia Elleni Liga (ILAE) úgy definiálja, mint „két tolerálható és megfelelően kiválasztott és alkalmazott AED (antiepilepsziás gyógyszer) sémával (akár monoterápiával, akár kombinációban) végzett megfelelő vizsgálatok sikertelensége a tartós rohammentesség elérése érdekében. " Az epilepsziás esetek körülbelül egyharmada gyógyszerrezisztens, és nem gyógyszeres kezelést fontolgatnak. A rohamfókusz sebészi eltávolítása (reszekció) a gócos kezdetű, gyógyszerrezisztens epilepszia esetében a választott kezelés. A gyógyító műtét azonban nem mindig kivitelezhető, pl. ha elfogadhatatlan hiányokhoz vezetne, vagy ha az agy mindkét oldalán görcsrohamok jelentkeznek. Ezenkívül a körülményektől függően a műtéttel kezelt betegek az esetek 10-80%-ában nem válnak rohammentessé, attól függően, hogy van-e lézió vagy nincs-e lézió és a rohamfókusz helye. Egyéb sebészeti lehetőségek közé tartozik a neuromodulátor eszközök, például a Vagus Nerve Stimulator (VNS) és a Responsive Neurostimulator (RNS) beültetése.

IIa. Vagus Nerve Stimulator (VNS) Az agyműtét volt az egyetlen műtéti lehetőség néhány beteg számára ebben a gyógyszerrezisztens betegpopulációban egészen 1997-ig, amikor a VNS-t az FDA jóváhagyta. A VNS kiegészítő terápiaként engedélyezett a rohamok gyakoriságának csökkentésére olyan felnőtteknél és 12 év feletti serdülőknél, akiknél orvosilag refrakter részleges görcsrohamot diagnosztizáltak (FDA 1997). A vagus ideg és központjai (magjai) az agytörzsben általában gátló hatást fejtenek ki a szervekre. A VNS-terápia elnyomhatja a rohamokat azáltal, hogy rendszeres időközönként enyhe elektromos energia impulzusokat küld a vagus idegbe. A stimuláció alapértelmezett beállítása 30 másodperces "be" és 5 perces "ki" ciklusok. Ezeket a stimulációs impulzusokat egy vékony, kerek, elemet tartalmazó eszköz szolgáltatja, amelyet a mellkas bal oldalán, a bőr alá helyeznek, mint egy pacemakert, vezetékekkel, amelyek a generátort a nyak bal oldalán lévő vagus ideghez kötik. A VNS valószínűleg nem állítja meg a rohamokat (a rohammentességi ráta VNS hozzáadásával 2-9%), de ~50% esélyt biztosít a rohamok gyakoriságának felére csökkentésére (Ben-Menachem 1999, Scherrmann 2001, Morris 1999, Kuba 2009).

IIb. Reszponzív neurostimulátor (RNS) Az RNS-t az FDA 2013-ban hagyta jóvá. Az RNS rendszer érzékeny kérgi stimulációt biztosít egy beültetett programozható neurostimulátoron keresztül, amely mélységhez és/vagy szubdurális kortikális szalagvezetékekhez kapcsolódik, amelyek a roham fókuszát célozzák. Az RNS készülék folyamatosan figyeli az agyi aktivitást (elektrokortikográfia [ECoG]). Az orvos programozza be a rohammintázatok észlelésére és a megfelelő elektromos stimulációra a roham megjelenésétől számított néhány másodpercen belül. Az RNS-t az FDA hagyta jóvá kiegészítő terápiaként a rohamok gyakoriságának csökkentésére 18 éves vagy annál idősebb, részleges (gócos) rohamokkal rendelkező egyéneknél, akiknél diagnosztikus vizsgálaton estek át, amely legfeljebb két epileptogén gócot lokalizált, és refrakterek. két vagy több epilepszia elleni gyógyszeres kezelésben részesült, és jelenleg gyakori és mozgássérült görcsrohamai vannak (FDA 2013). Az eszköz generátorát a páciens koponyájába ültetik be, és vezetékek csatlakoznak az agyban vagy az agyban lévő vezetékekhez (lásd 2. ábra). Attól függően, hogy az agy melyik részébe ültetik be, az RNS a betegek 26-29%-ánál 6 hónapos, az esetek 14-15%-ában pedig 12 hónapos rohammentes időszakokkal jár. A rohammentesség aránya viszonylag alacsony a reszekciókhoz képest, de a markáns (~70%-os) rohamcsökkenés esélye nagy (Geller 2017, Jobst 2017).

IIc. Eddig egyetlen tanulmány sem vizsgálta a VNS-stimuláció hatását az FDA által nemrégiben jóváhagyott RNS-re. A kezdeti RNS megvalósíthatósági tanulmány a VNS-t kizárási kritériumként sorolta fel, mivel nem volt világos, hogy a két eszköz hogyan fog kölcsönhatásba lépni. Mielőtt azonban az RNS elérhető lett volna, a rohamfókuszban vagy több sebészileg nem távolítható gócos betegeknél VNS-t ültettek be. Ezért az RNS-kezelés jelenlegi jóváhagyását követő szakaszában sok betegnek már van olyan VNS-je, amely nem hozta meg a rohamok remélt enyhülését. A központokban bevett gyakorlat volt az RNS beültetése VNS-sel rendelkező betegekbe, és a VNS bekapcsolva tartása, ha a beteg klinikai előnyről számolt be. Annak ellenére, hogy nincsenek iránymutatások, a következő indokok fűződnek ahhoz, hogy ne távolítsák el a VNS-t az RNS beültetése előtt:

1. Az eszközök nincsenek összekapcsolva vagy fizikailag közel állnak egymáshoz, és nem kommunikálnak egymással.
2. Az egyik eszköz által szállított áram csak az elektródák közvetlen közelében lévő célszövetbe hatol, és nem képes elérni a másik eszközt.
3. Mindegyik eszköz más-más hatásmechanizmust biztosít, és különálló, független modalitás a rohamok befolyásolására, hasonlóan a gyógyszerekhez és a VNS-hez, amelyek különböző terápiás módok, amelyek egymást kiegészítő módon hatnak.
4. A mai napig nem írtak le aggályos interakciót.

Így sok gyógyszerrezisztens epilepsziában szenvedő betegnél VNS és RNS is beültetett. A nyomozóknak egyelőre nincs adatuk és nincs tudomásuk arról, hogy a VNS hogyan befolyásolja az agyi aktivitást, ahogy azt az RNS rögzítette, a rohamfókuszhoz közel. A folyamatosan rögzítő intrakraniális RNS elektródák jelenléte egyedülálló lehetőséget kínál a normál és abnormális EKoG-mintázatok változásainak tanulmányozására a VNS stimuláció során.

III. ELŐZETES TANULMÁNYOK/FEJLESZTÉSI JELENTÉS:

A VNS-t továbbra is kiegészítő terápiaként alkalmazzák, mivel sok gyógyszerrezisztens epilepsziában szenvedő beteg vagy ellenzi a reszekciót vagy az RNS beültetéshez szükséges invazív műtétet, vagy az epileptogén gócok elhelyezkedése és/vagy száma alapján nem alkalmas ezekre a műtétekre. . A VNS-t az FDA 1997-ben hagyta jóvá kiegészítő terápiaként a rohamok gyakoriságának csökkentésére olyan felnőtteknél és 12 év feletti serdülőknél, akiknél orvosilag nem ellenálló, részleges rohamokkal diagnosztizáltak. Az adatok azt sugallják, hogy a betegek mindössze 2-9%-a (Ben-Menachem 1999, Scherrmann 2001) válik rohammentessé a beültetés után, de idővel a betegek 43-49%-a tapasztal több mint 50%-os csökkenést a rohamok gyakoriságában (Morris 1999; Kuba 2009. )

Az RNS összehasonlító vizsgálatban - amely az eszközök hatékonyságát vizsgálta - a rohamok gyakoriságát 3 hónapon keresztül mérték mind a Kezelési csoportban (stimulációt kapott), mind a Kontroll csoportban (nem kapott stimulációt). A kezelési csoportban 37,9%-kal, a kontrollcsoportban pedig 17,3%-kal csökkentek a rohamok. A rohamok gyakoriságát is mértük azon betegek számának meghatározásával, akiknél a rohamok száma 50%-kal csökkent. 1 év elteltével a kezelt csoportba tartozó betegek közel felének (44%) legalább 50%-kal kevesebb rohama volt. És 2 év múlva a betegek több mint felének (55%) legalább 50%-kal kevesebb rohama volt. A hét éves követés 70%-os rohamcsökkenést mutatott, és a betegek legfeljebb 15%-a számolt be 12 hónapos rohammentes időszakról (Geller és mtsai 2017, Jobst et al 2017).

A VNS kizárási kritérium volt az RNS klinikai vizsgálatban az eszközök interferenciájának elkerülése érdekében. A vizsgálatba bevont összes beteg 32%-a használt korábban VNS-t kellő haszon nélkül (Bergey 2015). Ebből a betegpopulációból ültették ki a VNS-t, hogy részt vegyenek az RNS-vizsgálatban. Napjainkban az eszköz jóváhagyását követően az RNS-t kapó betegek 27%-a rendelkezik VNS-sel is (az eszközt gyártó Neuropace® által gyűjtött, publikálatlan adatok, személyes kommunikáció). A klinikai gyakorlatban nincs ellenjavallat az RNS mellett VNS-t alkalmazó kombinált neurostimulációnak.

A mai napig nem végeztek olyan közvetlen összehasonlító vizsgálatokat, amelyek összehasonlították volna az RNS és a VNS hatékonyságát.

A VNS-stimuláció hatását az RNS-felvételekre (ECoG-k) az RNS-értékelésre és kikérdezésre tervezett klinikai látogatás során határozzák meg. A VNS-stimuláció során és a stimuláció közötti – alapvonali – intervallumokban agyi aktivitással rendelkező EKG-k rögzítésre, tárolásra és későbbi elemzésre kerülnek. E látogatás során, a standard ellátástól eltérve, a rendszeres, betegspecifikus VNS "be-" és "kikapcsolási idők" kikapcsolásra kerülnek, és a VNS-stimulációt a vizsgáló egy mágnes segítségével aktiválja, amely aktiválja a VNS-t. a beállított 30 másodperces idő (lásd a részletes protokollt alább). Ez ideiglenes változást jelent a páciens VNS-beállításaiban a felvételek idejére, de a látogatás végén a stimuláció „be” és „ki” ideje visszaáll a korábbi otthoni beállításokra. Ezek a VNS-változások valószínűleg nem befolyásolják a beteg rohamszabályozását, mivel a VNS görcsrohamokra gyakorolt ​​hatása hónapok és évek stimulációjának eredménye. Noha, csakúgy, mint otthon, a páciens várhatóan "időben" érzi a VNS-t, mint a torokban jelentkező érzést, amelyet gyakran "csiklandozásnak" neveznek, ami a hang kitisztulásához vagy köhögéshez, valamint átmeneti rekedtséghez vezethet. .

A stimuláció időtartamaként 30 másodperces stimulációs időt választottak, mivel a VNS-stimuláció tipikus alapértelmezett beállítása 30 másodperc, és sok beteget az alapértelmezett beállításokkal kezelnek. A stimuláció előtti és utáni 30 másodperces időszakot választottuk rögzítési időnek, hogy legalább 1 perc teljen el a stimulációk között, ami a standard ellátás. Mivel ennek a vizsgálatnak az a célja, hogy összehasonlítsa az aktív VNS-stimuláció agyra és EKoG-ra gyakorolt ​​hatását a VNS-stimuláció nélküli intervallumokkal, a kutatók olyan időzítést választottak, amely lehetővé teszi a maximális számú stimulációt/felvételt egy klinikai találkozón belül, amely a standard határon belül van. a stimuláció gyakorisága tekintetében

D. A KLINIKA KUTATÁSI ADATGYŰJTÉSÉNEK RÉSZLETES PROTOKOLLJA:

1. Az RNS-rögzítő berendezés (úgynevezett „pálca”), amellyel a bőrön keresztül csatlakozik az eszközhöz és adatokat gyűjt, a beültetett RNS-számítógépen keresztül a páciens fejbőréhez rögzítve lesz. Ez az RNS-gyártó (NeuroPace®) által biztosított tépőzárral történik. A kapcsolat az eszközzel és a laptopon megjelenített valós idejű EKoG adatokkal történik. A klinika időpontja az ellátás szabványának megfelelően történik.

1a. Az elektromiográfiai (EMG) elektróda a nyak bal oldalán, a VNS érintkezők közelében lesz a helyén. Ez az elektróda képes lesz észlelni a VNS-stimulációval kapcsolatos izomjeleket és műtermékeket, amelyek aktiváláskor megerősítik a VNS sikeres aktiválását.

2. A VNS lekérdezése kézi lekérdező eszközzel történik. A rendszer rögzíti a stimulációs paramétereket, és a kimeneti áramot nullára állítja. A VNS mágneses stimuláció időtartama 30 másodpercre lesz beállítva (az indoklást lásd fent), az impulzusszélességgel és a kimeneti áramerősséggel a páciens stimulációs alapbeállításai szerint. Minden beállítás a standard ellátáshoz elfogadott tartományon belül lesz.

3. Az ECoG-rögzítés megkezdődik laptopon a "valós idejű ECoG" bekapcsolásával

4. Harminc másodperccel a felvétel után a VNS mágneses stimulációval aktiválódik, amely 30 másodperces vagus ideg stimulációt ("stim") eredményez. 30 másodperccel később a felvétel leáll és eltárolódik.

4a. Ezzel 30 mp-es elő-, 30 mp-es és 30 mp-es stim utáni felvételt készít.

5. Ez betegenként 30-szor megismétlődik, összesen 30 VNS-stimuláció vagy legfeljebb 45 percnyi betegidő

6. A találkozó végén a VNS-t visszaállítják az ütemezett stimulációhoz, minden szükséges módosítással, ami a szokásos ellátás része lenne.