Оценка влияния стимулятора блуждающего нерва (ВНС) на электрокортикограммы, регистрируемые реактивным нейростимулятором (РНС) у больных с лекарственно-устойчивой эпилепсией

Лекарственно-резистентная эпилепсия определяется Международной лигой по борьбе с эпилепсией (ILAE) как «неудача адекватных испытаний двух переносимых, правильно выбранных и используемых схем противоэпилептических препаратов (как монотерапии, так и в комбинации) для достижения устойчивого отсутствия приступов. " Около трети случаев эпилепсии являются лекарственно-устойчивыми и требуют немедикаментозного лечения. Хирургическое удаление (резекция) очага припадка является методом выбора при медикаментозно-резистентной эпилепсии с фокальным началом. Однако лечебная хирургия не всегда осуществима, т.е. если это приведет к неприемлемому дефициту или если в обоих полушариях мозга есть области начала приступа. Кроме того, в зависимости от обстоятельств, у пациентов, прошедших хирургическое лечение, приступы не исчезают примерно в 10-80% случаев, в зависимости от наличия или отсутствия поражения и локализации очага приступа. Другие хирургические варианты включают имплантацию нейромодулирующих устройств, таких как стимулятор блуждающего нерва (VNS) и реактивный нейростимулятор (RNS).

IIа. Стимулятор блуждающего нерва (VNS) Операция на головном мозге была единственным хирургическим вариантом для некоторых пациентов из этой популяции пациентов с лекарственной устойчивостью до 1997 года, когда VNS был одобрен FDA. VNS одобрен для использования в качестве дополнительной терапии для снижения частоты припадков у взрослых и подростков старше 12 лет с диагнозом рефрактерных к медикаментозному лечению парциальных припадков (FDA, 1997). Блуждающий нерв и его центры (ядра) в стволе мозга в целом оказывают тормозящее влияние на органы. Терапия VNS может подавлять судороги, посылая слабые импульсы электрической энергии к блуждающему нерву через регулярные промежутки времени. Настройкой по умолчанию для стимуляции являются циклы 30-секундного «включения» и 5-минутного «выключения». Эти импульсы стимуляции подаются с помощью тонкого круглого устройства с батареей, которое помещается под кожу на левой стороне грудной клетки, как кардиостимулятор, с проводами, соединяющими генератор с блуждающим нервом на левой стороне шеи. VNS вряд ли остановит припадки (уровень отсутствия припадков с добавлением VNS варьируется от 2 до 9%), но он обеспечивает ~ 50% шанс снизить частоту приступов вдвое (Ben-Menachem 1999, Scherrmann 2001, Morris 1999, Kuba). 2009).

IIб. Отзывчивый нейростимулятор (RNS) RNS был одобрен FDA в 2013 году. Система RNS обеспечивает ответную стимуляцию коры с помощью имплантированного программируемого нейростимулятора, подключенного к глубинным и/или субдуральным полоскам коры, нацеленным на очаг припадка. Устройство RNS постоянно отслеживает активность мозга (электрокортикография [ЭКоГ]). Он запрограммирован врачом на обнаружение паттернов припадков и обеспечение соответствующей электрической стимуляции в течение нескольких секунд после начала припадка. RNS был одобрен FDA для использования в качестве дополнительной терапии для снижения частоты приступов у лиц в возрасте 18 лет и старше с парциальными (фокальными) приступами, которые прошли диагностическое тестирование, локализованное не более чем в двух эпилептогенных очагах, рефрактерных. к двум или более противоэпилептическим препаратам и в настоящее время имеют частые и инвалидизирующие припадки (FDA 2013). Генератор устройства имплантируется в череп пациента, а провода соединяются с отведениями в головном мозге или на нем (см. рис. 2). В зависимости от того, где в головном мозге он имплантирован, RNS ассоциируется с интервалами без приступов 6 месяцев у 26-29% пациентов и 12 месяцев в 14-15% случаев. Частота избавления от припадков относительно низкая по сравнению с резекцией, но вероятность заметного (~ 70%) уменьшения припадков высока (Geller 2017, Jobst 2017).

IIв. На сегодняшний день ни одно исследование не исследовало влияние стимуляции VNS на RNS, недавно одобренную FDA. Первоначальное технико-экономическое обоснование RNS указывало VNS в качестве критерия исключения, поскольку было неясно, как эти два устройства будут взаимодействовать. Однако до появления РНС пациентам с очагом судорог или несколькими очагами, которые нельзя было удалить хирургическим путем, имплантировали ВНС. Таким образом, на текущем пострегистрационном этапе лечения РНС у многих пациентов уже есть ВНС, которые не принесли ожидаемого облегчения припадков. Во всех центрах стандартной практикой является имплантация RNS пациентам с VNS и оставление VNS включенным, если пациент сообщает о клинической пользе. Несмотря на отсутствие руководящих принципов, обоснование отказа от удаления VNS перед имплантацией RNS выглядит следующим образом:

1. Устройства не связаны или физически не расположены близко друг к другу и не могут взаимодействовать друг с другом.
2. Ток, подаваемый любым устройством, проникает только в целевую ткань в непосредственной близости от электродов и не достигает другого устройства.
3. Каждое устройство обеспечивает различный механизм действия и представляет собой отдельный, независимый способ воздействия на судороги, подобно лекарствам, и VNS представляют собой разные способы терапии, которые действуют взаимодополняющим образом.
4. На сегодняшний день не описано ни одного случая вызывающего беспокойство взаимодействия.

Таким образом, многим пациентам с фармакорезистентной эпилепсией имплантированы как ВНС, так и РНС. Пока у исследователей нет данных и сведений о том, как ВНС влияет на активность мозга, регистрируемую РНС, вблизи очага припадка. Наличие внутричерепных RNS-электродов с непрерывной записью дает уникальную возможность изучить изменения нормальных и аномальных ЭКоГ во время стимуляции VNS.

III. ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ/ОТЧЕТ О ПРОЦЕССЕ:

ВНС продолжают использовать в качестве дополнительной терапии, так как многие пациенты с резистентной к лекарственным препаратам эпилепсией либо выступают против резекции или инвазивной хирургии, необходимой для имплантации РНС, либо не являются хорошими кандидатами на эти операции из-за расположения и/или количества эпилептогенных очагов. . VNS был одобрен FDA в 1997 году для использования в качестве дополнительной терапии для снижения частоты приступов у взрослых и подростков старше 12 лет с диагнозом рефрактерных к медикаментозному лечению парциальных приступов. Данные свидетельствуют о том, что только у 2-9% (Ben-Menachem, 1999, Scherrmann, 2001) пациентов после имплантации прекращаются приступы, но со временем у 43-49% пациентов частота приступов снижается более чем на 50% (Morris, 1999; Kuba, 2009). )

В сравнительном исследовании RNS, в котором изучалась эффективность устройства, частота приступов измерялась в течение 3 месяцев как в экспериментальной группе (получившая стимуляцию), так и в контрольной группе (не получившей стимуляции). В группе лечения наблюдалось снижение приступов на 37,9%, а в контрольной группе - на 17,3%. Частоту припадков также измеряли путем определения числа пациентов, у которых было достигнуто 50%-ное снижение частоты припадков. Через 1 год почти у половины пациентов в группе лечения (44%) было по меньшей мере на 50% меньше приступов. А через 2 года более чем у половины пациентов (55%) было как минимум на 50% меньше приступов. Семилетнее наблюдение показало уменьшение приступов до 70%, и до 15% пациентов сообщили о периодах без приступов в течение 12 месяцев (Geller et al 2017, Jobst et al 2017).

VNS был критерием исключения в клинических испытаниях RNS, чтобы избежать каких-либо помех устройств. Из всех пациентов, включенных в исследование, 32% ранее использовали ВНС без достаточной пользы (Bergey 2015). Этой популяции пациентов была эксплантирована VNS для участия в исследовании RNS. В настоящее время, после одобрения устройства, 27% пациентов, получающих RNS, также имеют VNS (неопубликованные данные, собранные компанией Neuropace®, производящей устройство, личное сообщение). В клинической практике противопоказаний к комбинированной нейростимуляции с использованием ВНС в дополнение к РНС нет.

На сегодняшний день не проводилось прямых сравнительных исследований, в которых бы сравнивалась эффективность RNS по сравнению с VNS.

Влияние стимуляции ВНС на записи РНС (ЭКоГ) будет определяться во время одного визита в клинику, запланированного для оценки и опроса РНС. ЭКоГ с активностью головного мозга во время стимуляции VNS и между стимуляциями — исходные — интервалы будут записываться, сохраняться и позже анализироваться. Во время этого визита, в качестве исключения из стандартного лечения, обычное, индивидуальное для пациента время включения и выключения ВНС будет отключено, а стимуляция ВНС будет запущена исследователем с помощью магнита, который активирует ВНС для установленное время 30 секунд (см. подробный протокол ниже). Это будет представлять собой временное изменение настроек VNS пациента на время записи, но в конце визита время «включения» и «выключения» стимуляции будет возвращено к предыдущим домашним настройкам. Эти изменения ВНС вряд ли повлияют на контроль приступов у пациента, поскольку влияние ВНС на приступы является результатом месяцев и лет стимуляции. Однако, как и в домашних условиях, ожидается, что пациент будет ощущать ВНС «вовремя» в виде ощущения в горле, часто описываемого как «щекотание», которое может вызвать осветление голоса или кашель, а также преходящую охриплость. .

Для продолжительности стимуляции было выбрано время стимуляции 30 секунд, поскольку типичная настройка по умолчанию для стимуляции VNS составляет 30 секунд, и многие пациенты лечатся с настройками по умолчанию. Период в 30 секунд до и после стимуляции был выбран в качестве времени записи, чтобы обеспечить по крайней мере 1 минуту между стимуляциями, что является стандартом лечения. Поскольку целью данного исследования является сравнение влияния активной стимуляции ВНС на головной мозг и ЭКоГ с интервалами без стимуляции ВНС, исследователи выбрали время, которое позволило бы провести максимальное количество стимуляций/записей во время визита в клинику, что соответствует стандарту внимание с точки зрения частоты стимуляций

D. ПОДРОБНЫЙ ПРОТОКОЛ СБОРА ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИХ ДАННЫХ В КЛИНИКЕ:

1. Записывающее оборудование RNS (так называемая «палочка»), используемое для подключения к устройству через кожу и сбора данных, будет прикреплено к коже головы пациента через имплантированный компьютер RNS. Это будет сделано с помощью колпачка на липучке, предоставленного производителем RNS (NeuroPace®). Будет установлено соединение с устройством и данными ЭКоГ в реальном времени, визуализируемыми на ноутбуке. Прием в клинике будет проходить в соответствии со стандартом лечения.

1а. Электрод электромиографии (ЭМГ) будет располагаться над левой стороной шеи рядом с контактами VNS. Этот электрод сможет обнаруживать мышечный сигнал и артефакты, связанные со стимуляцией ВНС, что подтвердит успешную активацию ВНС при срабатывании.

2. ВНС будет опрошен с помощью портативного устройства для опроса. Параметры стимуляции будут записаны, а выходной ток будет обнулен. Продолжительность магнитной стимуляции VNS будет установлена ​​на 30 секунд (обоснование см. выше) с шириной импульса и выходным током при исходных настройках стимуляции пациента. Все настройки будут находиться в пределах допустимых диапазонов стандарта медицинской помощи.

3. Запись ЭКоГ будет запущена на ноутбуке при включении «ЭКоГ в реальном времени».

4. Через 30 секунд после начала записи VNS будет активирована магнитной стимуляцией, которая вызовет 30-секундную стимуляцию блуждающего нерва («стимул»). Через 30 секунд запись будет остановлена ​​и сохранена.

4а. Это создаст 30-секундную предварительную стимуляцию, 30-секундную стимуляцию и 30-секундную запись после стимуляции.

5. Это будет повторяться 30 раз для каждого пациента, всего 30 стимуляций VNS или до 45 минут времени пациента.

6. В конце визита VNS будет возвращен к запланированной стимуляции с любыми необходимыми корректировками, которые будут частью стандарта лечения.