多纳非尼在放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者中的 3 期研究 (DTC)

纳入标准：

• 男性或女性患者，年龄≥18岁；
• 晚期或转移性甲状腺癌；
• 以下分化型甲状腺癌 (DTC) 亚型之一的组织学或细胞学确诊：乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌或 Hurthle 细胞、低分化癌；
• 随机化前 14 个月内的疾病进展。
• 根据 (RECIST 1.1) 可测量的疾病并且至少有一个可测量的病变。

• 受试者必须是 131I 难治性/耐药性，由以下至少一项定义：

  1. 一处或多处可测量的病灶在任何放射性碘扫描中均未显示碘摄取
  2. 在 131I 治疗的 14 个月内根据 RECIST 1.1 进展的一个或多个可测量的病变，尽管在该治疗时通过治疗前扫描证明了放射性碘亲合力。
  3. >600 mCi 或 22 gigabequerels (GBq) 的 131I 累积活度
• 受试者可能没有接受过分子靶向治疗；
• 已完成全脑放射治疗、立体定向放射外科手术或完全手术切除的已知脑转移受试者，如果他们保持临床稳定、无症状且停用类固醇一个月，则符合资格
• 受试者必须耐受甲状腺素和 TSH 抑制（TSH 低于 0.5 mU/mL）；

• 进入研究前14天前，（实验室检查前14天未输血，未使用白蛋白和造血刺激因子），充分的实验室检查：

  1. 中性粒细胞绝对计数（ANC）大于等于1500/mm3；
  2. 血小板≥100,000/mm3；
  3. 血红蛋白大于或等于 9.0g/dL
  4. 足够的凝血功能：国际标准化比值（INR）≤2。
  5. 足够的肝功能：胆红素小于或等于正常上限（ULN）的 1.5 倍；碱性磷酸酶、谷丙转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）小于或等于正常上限（ULN）的 2.5 倍)，对于肝转移，ALT 和 AST 小于或等于 5.0 x 正常值上限 (ULN)；
  6. 血清肌酐小于或等于正常上限 (ULN) 的 1.5 倍；肌酐清除率小于 50ml/min
• 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现评分 (PS) 为 0~2；
• 预期寿命≥12周；
• 所有女性都必须进行阴性血清或尿液妊娠试验。 育龄女性和育龄女性的伴侣男性受试者必须使用或其伴侣必须使用高效避孕方法；
• 自愿提供书面知情同意书以及遵守协议所有方面的意愿和能力。
• 吞咽口服药物并留在体内。

排除标准：

• 甲状腺的其他病理亚型、甲状腺间变性或髓样癌等；
• 既往接受过TKI或其他分子靶向药物治疗；
• 受试者在随机分组前4周内接受过任何化疗或额外放疗（除了用于放射增敏的低剂量化疗），并且应该已经从先前抗癌治疗相关的任何毒性中恢复；
• 已知或怀疑对TKI食物过敏；在研究中对药物过敏；
• 在过去 5 年内患有活动性恶性肿瘤（除了分化型甲状腺癌，或根治性治疗的原位黑色素瘤、皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌，或宫颈原位癌）；
• 研究药物首次给药前 4 周内进行过大手术、开放式活检或严重外伤；
• 未愈合的伤口、溃疡或骨折；
• 出血和凝血障碍的证据；
• 使用抗血小板药物（不超过100mg的小剂量阿司匹林除外）；
• 气管、支气管和食管浸润和出血的风险，不使用局部治疗或随机化；
• 研究药物首次给药前 3 个月内出血超过 3 级；
• 显着心血管损害：大于纽约心脏协会（NYHA）II级的充血性心力衰竭病史，不稳定型心绞痛；首次服用研究药物后 6 个月内出现心肌梗塞或中风；
• 需要药物治疗的心律失常，QTc超过480ms；使用或不使用降压药充分控制血压，定义为使用至少2种药物使血压低于140/90 mmHg；
• 静脉或动脉血栓栓塞事件、脑血管意外、动脉血栓形成、肺栓塞、深静脉血栓形成，在研究药物首次给药后 6 个月内；
• 活动性感染超过 2 级（任何需要治疗的感染）；
• 除脱发神经毒性外，所有化疗或放疗相关毒性的严重程度必须低于 2 级；
• HIV感染，HCV和HBV活动性感染（HBV-DNA大于1000copise/ml，慢性无症状HBV携带者除外）；
• 癫痫发作药物治疗；
• 在研究药物首次给药后 7 天内使用强效 CYP3A4 诱导剂（苯妥英、卡马西平、利福平、利福喷汀、苯巴比妥）；
• 研究药物首次给药后21天内使用生物反应调节剂（g-csf粒细胞集落刺激因子）；
• 可能影响学习成绩的药物滥用、医学、心理和社会疾病；
• 任何吸收不良疾病；
• 病情不稳定，危害患者安全和研究依从性；
• 在研究中和随机分组前 4 周内接受其他临床研究治疗。