Uno studio di fase 3 su donafenib in pazienti con carcinoma tiroideo differenziato refrattario allo iodio radioattivo (DTC)

Criterio di inclusione:

• Pazienti di sesso maschile o femminile, età ≥18 anni;
• Cancro alla tiroide avanzato o con metastasi;
• Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di uno dei seguenti sottotipi di carcinoma differenziato della tiroide (DTC): carcinoma papillare della tiroide, carcinoma follicolare della tiroide o cellule di Hurthle, carcinoma scarsamente differenziato;
• Progressione della malattia entro 14 mesi prima della randomizzazione.
• Malattia misurabile secondo (RECIST 1.1) e Avere almeno una lesione misurabile.

• I soggetti devono essere refrattari/resistenti al 131I come definito da almeno uno dei seguenti:

  1. Una o più lesioni misurabili che non dimostrano assorbimento di iodio su alcuna scansione radio-iodio
  2. Una o più lesioni misurabili che sono progredite secondo RECIST 1.1 entro 14 mesi dalla terapia con 131I, nonostante la dimostrazione di avidità di radioiodio al momento del trattamento mediante scansione pre-trattamento.
  3. Attività cumulativa di 131I >600 mCi o 22 gigabequerel (GBq)
• I soggetti potrebbero non aver ricevuto una terapia a bersaglio molecolare;
• I soggetti con metastasi cerebrali note che hanno completato la radioterapia dell'intero cervello, la radiochirurgia stereotassica o la resezione chirurgica completa, saranno idonei se sono rimasti clinicamente stabili, asintomatici e senza steroidi per un mese
• I soggetti devono tollerare la tiroxina e la soppressione del TSH (TSH inferiore a 0,5 mU/mL);

• Prima di 14 giorni prima dell'ingresso nello studio, (prima dell'esame di laboratorio per 14 giorni nessuna trasfusione di sangue, non usare albumina e fattore stimolante ematopoietico), esame di laboratorio adeguato:

  1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1500/mm3;
  2. Piastrine maggiori o uguali a 100.000/mm3;
  3. Emoglobina maggiore o uguale a 9,0 g/dL
  4. Adeguata funzione di coagulazione del sangue: International Normalized Ratio (INR) ≤2.
  5. Funzionalità epatica adeguata: bilirubina inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN); fosfatasi alcalina, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) inferiore o uguale a 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN ), per metastasi epatiche ALT e AST inferiori o uguali a 5,0 volte il limite superiore della norma (ULN);
  6. creatinina sierica inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN); clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min
• Punteggio delle prestazioni (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0~2；
• Aspettativa di vita ≥12 settimane;
• Tutte le femmine devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo. Le donne in età fertile e i soggetti di sesso maschile che sono partner di donne in età fertile devono utilizzare oi loro partner devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace;
• Fornitura volontaria di consenso informato scritto e volontà e capacità di rispettare tutti gli aspetti del protocollo.
• Ingoiare farmaci per via orale e tenerli nel corpo.

Criteri di esclusione:

• Altri sottotipi patologici della tiroide, carcinoma anaplastico o midollare della tiroide ecc.;
• Precedente trattamento con TKI o altri farmaci a bersaglio molecolare;
• - Soggetti che hanno ricevuto qualsiasi chemioterapia o radioterapia extra (oltre alla chemioterapia a basso dosaggio per la radiosensibilizzazione) nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione e dovrebbero essersi ripresi da qualsiasi tossicità correlata al precedente trattamento antitumorale;
• Conosciuto o sospetto di allergia alimentare TKI; nello studio essere allergico ai farmaci;
• Malignità attiva (ad eccezione del carcinoma tiroideo differenziato, o melanoma in situ definitivamente trattato, carcinoma a cellule basali o squamose della pelle o carcinoma in situ della cervice) negli ultimi 5 anni;
• Chirurgia maggiore, biopsia aperta o trauma grave entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio;
• Una ferita, ulcera o frattura non rimarginata;
• Evidenza di disturbi emorragici e della coagulazione;
• Utilizzo di farmaci antipiastrinici (ad eccezione di una piccola dose di aspirina che non supera i 100 mg);
• Il rischio di infiltrazione e sanguinamento della trachea, dei bronchi e dell'esofago ， non usando il trattamento topico prima della randomizzazione;
• Sanguinamento di grado superiore a 3 entro 3 mesi prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio;
• Compromissione cardiovascolare significativa: anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia superiore alla classe II della New York Heart Association (NYHA), angina instabile; infarto del miocardio o ictus entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio;
• Aritmia cardiaca che richiede trattamento medico, QTc superiore a 480 ms; Pressione sanguigna adeguatamente controllata con o senza farmaci antipertensivi, definita come pressione arteriosa inferiore a 140/90 mmHg utilizzando almeno 2 tipi di farmaci;
• Eventi tromboembolici venosi o arteriosi, incidente vascolare cerebrale, trombosi arteriosa, embolia polmonare, trombosi venosa profonda, entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio;
• Infezione attiva superiore al grado 2 (qualsiasi infezione che richieda trattamento);
• Tutte le tossicità correlate alla chemioterapia o alle radiazioni devono essersi risolte a una gravità inferiore al Grado 2, ad eccezione della neurotossicità dell'alopecia;
• HIV infettivo, infezione attiva di HCV e HBV (HBV-DNA più di 1000 copie/ml, aspettarsi il portatore cronico asintomatico di HBV);
• La crisi epilettica è un trattamento farmacologico;
• Utilizzo dell'induttore del CYP3A4 ad azione forte (fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifapentina, fenobarbital) entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco in studio;
• utilizzando il regolatore della reazione biologica (fattore stimolante le colonie di granulociti g-csf) entro 21 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio;
• L'abuso di droghe, medicine, psicologia e malattie sociali che possono avere un effetto sul risultato dello studio;
• Qualsiasi malattia da malassorbimento;
• La malattia che è instabile e danneggia la sicurezza e la conformità alla ricerca del paziente;
• Assumere l'altro trattamento di ricerca clinica nello studio ed entro 4 settimane prima della randomizzazione.