Studie fáze 3 donafenibu u pacientů s diferencovanou rakovinou štítné žlázy refrakterní na radiojód (DTC)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti mužského nebo ženského pohlaví, věk ≥18 let;
• Pokročilá nebo metastázující rakovina štítné žlázy;
• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza jednoho z následujících podtypů diferencovaného karcinomu štítné žlázy (DTC): papilární karcinom štítné žlázy, folikulární karcinom štítné žlázy nebo Hurthleovy buňky, málo diferencovaný karcinom;
• Progrese onemocnění během 14 měsíců před randomizací.
• Měřitelné onemocnění podle (RECIST 1.1) a Mít minimálně jednu měřitelnou lézi.

• Subjekty musí být 131I-rezistentní / odolné, jak je definováno alespoň jedním z následujících:

  1. Jedna nebo více měřitelných lézí, které nevykazují příjem jódu na žádném skenování radioaktivního jódu
  2. Jedna nebo více měřitelných lézí, které progredovaly podle RECIST 1.1 během 14 měsíců od terapie 131I, navzdory prokázání avidity radioaktivního jódu v době této léčby skenováním před léčbou.
  3. Kumulativní aktivita 131I >600 mCi nebo 22 gigabequerelů (GBq)
• Je možné, že subjekty nedostaly molekulárně cílenou terapii;
• Subjekty se známými metastázami v mozku, kteří dokončili radioterapii celého mozku, stereotaktickou radiochirurgii nebo kompletní chirurgickou resekci, budou způsobilí, pokud zůstali klinicky stabilní, asymptomatičtí a bez steroidů po dobu jednoho měsíce.
• Subjekty musí tolerovat tyroxin a supresi TSH (TSH méně než 0,5 mU/ml);

• Před 14 dny před vstupem do studie (před laboratorním vyšetřením po dobu 14 dnů bez krevní transfuze, nepoužívejte albumin a hematopoetický stimulační faktor), Odpovídající laboratorní vyšetření:

  1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) větší nebo roven 1500/ mm3;
  2. Krevní destičky větší nebo rovné 100 000/mm3;
  3. Hemoglobin vyšší nebo rovný 9,0 g/dl
  4. Přiměřená funkce koagulace krve: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR)≤2.
  5. Adekvátní funkce jater: Bilirubin je nižší nebo roven 1,5násobku horní hranice normálu (ULN); Alkalická fosfatáza, alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) nižší nebo roven 2,5násobku horní hranice normy (ULN) ), pro jaterní metastázy ALT a AST menší nebo rovné 5,0 x horní hranici normálu (ULN);
  6. sérový kreatinin nižší nebo roven 1,5 násobku horní hranice normálu (ULN); clearance kreatininu nižší než 50 ml/min
• Skóre výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0~2；
• Očekávaná délka života ≥12 týdnů;
• Všechny ženy musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči. Ženy ve fertilním věku a muži, kteří jsou partnery žen ve fertilním věku, musí používat nebo jejich partneři musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce;
• Dobrovolné poskytnutí písemného informovaného souhlasu a ochota a schopnost dodržet všechny aspekty protokolu.
• Polykejte perorální léky a udržujte je v těle.

Kritéria vyloučení:

• Jiné patologické podtypy štítné žlázy, anaplastický nebo medulární karcinom štítné žlázy atd.;
• Před léčbou TKI nebo jinými molekulárně cílenými léky；
• Jedinci, kteří podstoupili jakoukoli chemoterapii nebo extra radioterapii (kromě nízkodávkové chemoterapie pro radiosenzibilizaci) během 4 týdnů před randomizací a měli by se zotavit z jakékoli toxicity související s předchozí protirakovinnou léčbou;
• Známá nebo podezřelá na potravinovou alergii TKI; ve studii být alergický na léky;
• Aktivní malignita (s výjimkou diferencovaného karcinomu štítné žlázy nebo definitivně léčeného melanomu in situ, bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku) během posledních 5 let;
• Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo těžké trauma během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku;
• Nezhojená rána, vřed nebo zlomenina;
• Důkazy o poruchách krvácení a koagulace;
• Užívání protidestičkových léků (kromě malé dávky aspirinu, která není vyšší než 100 mg)；
• Riziko infiltrace a krvácení do průdušnice, průdušek a jícnu，při použití topické léčby berore randomize;
• Krvácení vyššího než 3. stupně během 3 měsíců před první dávkou studovaného léku;
• Významné kardiovaskulární poškození: anamnéza městnavého srdečního selhání vyšší než New York Heart Association (NYHA) třídy II, nestabilní angina pectoris; infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda během 6 měsíců od první dávky studovaného léku;
• Srdeční arytmie vyžadující lékařské ošetření, QTc více než 480 ms；Adekvátně kontrolovaný krevní tlak s antihypertenzními léky nebo bez nich, definovaný jako TK nižší než 140/90 mmHg s použitím alespoň 2 druhů léků;
• Venózní nebo arteriální tromboembolické příhody, mozková příhoda, arteriální trombóza, plicní embolie, hluboká žilní trombóza, do 6 měsíců od první dávky studovaného léku;
• Aktivní infekce vyšší než 2. stupně (jakákoli infekce vyžadující léčbu);
• Všechny toxicity související s chemoterapií nebo zářením musí vymizet na stupeň závažnosti nižší než 2, s výjimkou neurotoxicity alopecie;
• HIV infekční, aktivní infekce HCV a HBV (HBV-DNA více než 1000 kopií/ml, očekávejte chronického asymptomatického přenašeče HBV);
• Epileptický záchvat jako léčba drogami;
• Použití silně působícího induktoru CYP3A4 (fenytoin, karbamazepin, rifampicin, rifapentin, fenobarbital) do 7 dnů od první dávky studovaného léku;
• použití regulátoru biologické reakce (faktor stimulující kolonie granulocytů g-csf) do 21 dnů od první dávky studovaného léčiva;
• Zneužívání drog, lékařství, psychologie a sociální onemocnění, které mohou mít vliv na výsledek studie;
• Jakékoli malabsorpční onemocnění;
• Nemoc, která je nestabilní a poškozuje bezpečnost a spolupráci pacienta při výzkumu;
• Užijte další klinickou výzkumnou léčbu ve studii a do 4 týdnů před randomizací.