Um estudo de fase 3 de Donafenibe em pacientes com câncer de tireoide diferenciado refratário a radioiodo (DTC)

Critério de inclusão:

• Pacientes do sexo masculino ou feminino, idade ≥18 anos;
• Câncer de tireoide avançado ou com metástases;
• Diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de um dos seguintes subtipos de câncer diferenciado de tireoide (CDT): câncer papilífero de tireoide, câncer folicular de tireoide ou células de Hurthle, carcinoma pouco diferenciado;
• Progressão da doença dentro de 14 meses antes da randomização.
• Doença mensurável de acordo com (RECIST 1.1) e Ter no mínimo uma lesão mensurável.

• Os indivíduos devem ser refratários/resistentes ao 131I, conforme definido por pelo menos um dos seguintes:

  1. Uma ou mais lesões mensuráveis ​​que não demonstram absorção de iodo em qualquer exame de radioiodo
  2. Uma ou mais lesões mensuráveis ​​que progrediram por RECIST 1.1 dentro de 14 meses após a terapia com 131I, apesar da demonstração de avidez por radioiodo no momento desse tratamento por varredura pré-tratamento.
  3. Atividade cumulativa de 131I de >600 mCi ou 22 gigabequerels (GBq)
• Os indivíduos podem não ter recebido terapia de alvo molecular;
• Indivíduos com metástases cerebrais conhecidas que concluíram radioterapia cerebral total, radiocirurgia estereotáxica ou ressecção cirúrgica completa serão elegíveis se permanecerem clinicamente estáveis, assintomáticos e sem esteróides por um mês
• Os indivíduos devem tolerar a tiroxina e supressão de TSH (TSH inferior a 0,5 mU/mL);

• Antes de 14 dias antes da entrada no estudo, (antes do exame laboratorial por 14 dias sem transfusão de sangue, não use albumina e fator estimulante hematopoiético), exame laboratorial adequado:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual a 1500/mm3;
  2. Plaquetas maiores ou iguais a 100.000/mm3;
  3. Hemoglobina maior ou igual a 9,0g/dL
  4. Função de coagulação sanguínea adequada: Razão Normalizada Internacional (INR)≤2.
  5. Função hepática adequada: Bilirrubina menor ou igual a 1,5 x o limite superior do normal (LSN); Fosfatase alcalina, alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) menor ou igual a 2,5 x o limite superior do normal (LSN) ), para metástase hepática ALT e AST menor ou igual a 5,0 x o limite superior do normal (LSN);
  6. creatinina sérica menor ou igual a 1,5 x o limite superior do normal (LSN); depuração de creatinina menor que 50ml/min
• Pontuação de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0~2；
• Expectativa de vida ≥12 semanas;
• Todas as mulheres devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo. Mulheres com potencial para engravidar e indivíduos do sexo masculino que são parceiros de mulheres com potencial para engravidar devem usar ou seus parceiros devem usar um método contraceptivo altamente eficaz;
• Fornecimento voluntário de consentimento informado por escrito e disposição e capacidade de cumprir todos os aspectos do protocolo.
• Engula drogas orais e mantenha-as no corpo.

Critério de exclusão:

• Outros subtipos patológicos da tireoide, carcinoma anaplásico ou medular da tireoide etc;
• Tratamento prévio com TKI ou outras drogas de alvo molecular;
• Indivíduos que receberam qualquer quimioterapia ou radioterapia extra (além de quimioterapia de baixa dose para radiossensibilização) dentro de 4 semanas antes da randomização e devem ter se recuperado de qualquer toxicidade relacionada ao tratamento anti-câncer anterior;
• Conhecido ou suspeito de alergia alimentar TKI; no estudo ser alérgico a drogas;
• Malignidade ativa (exceto carcinoma diferenciado de tireoide ou melanoma in situ definitivamente tratado, carcinoma basocelular ou escamoso da pele ou carcinoma in situ do colo do útero) nos últimos 5 anos;
• Grande cirurgia, biópsia aberta ou trauma grave dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo;
• Uma ferida não cicatrizada, úlcera ou fratura;
• Evidência de distúrbios hemorrágicos e de coagulação;
• Uso de medicamentos antiplaquetários (exceto uma pequena dose de aspirina que não exceda 100 mg)；
• O risco de infiltração e sangramento da traquéia, brônquios e esôfago, não usar tratamento tópico berore randomizar;
• Sangramento superior a Grau 3 dentro de 3 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo;
• Comprometimento cardiovascular significativo: história de insuficiência cardíaca congestiva superior à Classe II da New York Heart Association (NYHA), angina instável; infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses da primeira dose da droga do estudo;
• Arritmia cardíaca que requer tratamento médico, QTc superior a 480ms; Pressão arterial adequadamente controlada com ou sem medicamentos anti-hipertensivos, definida como PA inferior a 140/90 mmHg usando pelo menos 2 tipos de medicamentos;
• Eventos tromboembólicos venosos ou arteriais, acidente vascular cerebral, trombose arterial, embolia pulmonar, trombose venosa profunda, dentro de 6 meses da primeira dose do medicamento do estudo;
• Infecção ativa superior a Grau 2 (qualquer infecção que exija tratamento);
• Todas as toxicidades relacionadas à quimioterapia ou radiação devem ter resolução inferior a Grau 2, exceto neurotoxicidade por alopecia;
• HIV infeccioso, infecção ativa do HCV e HBV (HBV-DNA mais de 1000 cópias/ml, espere o portador crônico assintomático do HBV);
• Crise epiléptica sendo tratamento medicamentoso;
• Usando o indutor CYP3A4 de ação forte (fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifapentina, fenobarbital) dentro de 7 dias da primeira dose do medicamento do estudo;
• usando regulador de reação biológica (fator estimulador de colônia de granulócitos g-csf) dentro de 21 dias da primeira dose da droga do estudo;
• O abuso de drogas, remédios, psicologia e doenças sociais que podem afetar o resultado do estudo;
• Qualquer doença de má absorção;
• A doença que é instável e prejudica a segurança e a adesão à pesquisa do paciente;
• Faça o outro tratamento de pesquisa clínica no estudo e dentro de 4 semanas antes da randomização.