Une étude de phase 3 sur le donafénib chez des patients atteints d'un cancer de la thyroïde différencié réfractaire à l'iode radioactif (DTC)

Critère d'intégration:

• Patients masculins ou féminins, âgés de ≥ 18 ans ;
• Cancer de la thyroïde avancé ou métastasé ;
• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de l'un des sous-types de cancer différencié de la thyroïde (DTC) suivants : cancer papillaire de la thyroïde, cancer folliculaire de la thyroïde ou cellule de Hurthle, carcinome peu différencié ;
• Progression de la maladie dans les 14 mois précédant la randomisation.
• Maladie mesurable selon (RECIST 1.1) et Avoir au moins une lésion mesurable.

• Les sujets doivent être 131I-réfractaires / résistants tels que définis par au moins l'un des éléments suivants :

  1. Une ou plusieurs lésions mesurables qui ne démontrent pas d'absorption d'iode sur un scanner à l'iode radioactif
  2. Une ou plusieurs lésions mesurables qui ont progressé selon RECIST 1.1 dans les 14 mois suivant le traitement à l'131I, malgré la démonstration d'une avidité radio-iodée au moment de ce traitement par balayage avant traitement.
  3. Activité cumulée de 131I > 600 mCi ou 22 gigabequerels (GBq)
• Les sujets peuvent ne pas avoir reçu de thérapie moléculaire ciblée ;
• Les sujets présentant des métastases cérébrales connues qui ont terminé une radiothérapie du cerveau entier, une radiochirurgie stéréotaxique ou une résection chirurgicale complète, seront éligibles s'ils sont restés cliniquement stables, asymptomatiques et sans stéroïdes pendant un mois
• Les sujets doivent tolérer la suppression de la thyroxine et de la TSH (TSH inférieure à 0,5 mU/mL) ;

• Avant 14 jours avant l'entrée à l'étude, (avant l'examen de laboratoire pendant 14 jours, pas de transfusion sanguine, ne pas utiliser d'albumine et de facteur de stimulation hématopoïétique), Examen de laboratoire adéquat :

  1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à 1 500/mm3 ;
  2. Plaquettes supérieures ou égales à 100 000/mm3 ;
  3. Hémoglobine supérieure ou égale à 9,0 g/dL
  4. Fonction de coagulation sanguine adéquate : rapport normalisé international (INR)≤2.
  5. Fonction hépatique adéquate : bilirubine inférieure ou égale à 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ; phosphatase alcaline, alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) inférieure ou égale à 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ), pour les métastases hépatiques ALT et AST inférieures ou égales à 5,0 x la limite supérieure de la normale (LSN) ;
  6. créatinine sérique inférieure ou égale à 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ; clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min
• Score de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2；
• Espérance de vie ≥12 semaines ;
• Toutes les femmes doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif. Les femmes en âge de procréer et les sujets masculins qui sont partenaires de femmes en âge de procréer doivent utiliser ou leurs partenaires doivent utiliser une méthode de contraception très efficace ;
• Fourniture volontaire d'un consentement éclairé écrit et volonté et capacité de se conformer à tous les aspects du protocole.
• Avalez les médicaments oraux et gardez-les dans le corps.

Critère d'exclusion:

• Autres sous-types pathologiques de la thyroïde, carcinome anaplasique ou médullaire de la thyroïde, etc. ;
• Traitement antérieur par TKI ou d'autres médicaments moléculaires ciblés；
• Les sujets qui ont reçu une chimiothérapie ou une radiothérapie supplémentaire (en plus d'une chimiothérapie à faible dose pour la radiosensibilisation) dans les 4 semaines précédant la randomisation et qui doivent avoir récupéré de toute toxicité liée à un traitement anticancéreux antérieur ;
• Connu ou suspecté d'allergie alimentaire TKI ; dans l'étude être allergique aux médicaments ;
• Malignité active (à l'exception du carcinome thyroïdien différencié ou du mélanome in situ définitivement traité, du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou du carcinome in situ du col de l'utérus) au cours des 5 dernières années ;
• Chirurgie majeure, biopsie ouverte ou traumatisme grave dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude ;
• Une plaie, un ulcère ou une fracture non cicatrisée ;
• Signes de troubles hémorragiques et de coagulation ;
• Utilisation des médicaments antiplaquettaires (sauf pour une petite dose d'aspirine qui ne dépasse pas 100 mg)；
• Le risque d'infiltration et de saignement de la trachée, des bronches et de l'œsophage，n'utilisant pas de traitement topique berore randomiser ;
• Saignement supérieur au grade 3 dans les 3 mois précédant la première dose du médicament à l'étude ;
• Insuffisance cardiovasculaire significative : antécédents d'insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe II de la New York Heart Association (NYHA), angor instable ; infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral dans les 6 mois suivant la première dose du médicament à l'étude ;
• Arythmie cardiaque nécessitant un traitement médical, QTc supérieur à 480 ms ; pression artérielle contrôlée de manière adéquate avec ou sans antihypertenseurs, définie comme une TA inférieure à 140/90 mmHg en utilisant au moins 2 types de médicaments ;
• Événements thromboemboliques veineux ou artériels ， accident vasculaire cérébral ， thrombose artérielle ， embolie pulmonaire ， thrombose veineuse profonde ， dans les 6 mois suivant la première dose du médicament à l'étude ;
• Infection active supérieure au grade 2 (toute infection nécessitant un traitement) ;
• Toutes les toxicités liées à la chimiothérapie ou à la radiothérapie doivent avoir été résolues à une gravité inférieure au grade 2, à l'exception de la neurotoxicité de l'alopécie ;
• VIH infectieux, infection active du VHC et du VHB (ADN du VHB supérieur à 1 000 copies/ml, attendez-vous au porteur chronique asymptomatique du VHB) ;
• Crise d'épilepsie en tant que traitement médicamenteux ;
• Utilisation de l'inducteur puissant du CYP3A4 (phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, rifapentine, phénobarbital) dans les 7 jours suivant la première dose du médicament à l'étude ;
• en utilisant un régulateur de réaction biologique (facteur stimulant les colonies de granulocytes g-csf) dans les 21 jours suivant la première dose du médicament à l'étude ;
• L'abus de drogues, la médecine, la psychologie et les maladies sociales qui peuvent avoir un effet sur le résultat de l'étude ;
• Toute maladie de malabsorption ;
• La maladie qui est instable et nuit à la sécurité et à la conformité à la recherche du patient ;
• Prendre l'autre traitement de recherche clinique dans l'étude et dans les 4 semaines précédant la randomisation.