Фаза 3 исследования донафениба у пациентов с радиойодрезистентным дифференцированным раком щитовидной железы (DTC)

Критерии включения:

• Пациенты мужского или женского пола, возраст ≥18 лет;
• Распространенный или метастазирующий рак щитовидной железы;
• Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз одного из следующих подтипов дифференцированного рака щитовидной железы (ДРЩЖ): папиллярный рак щитовидной железы, фолликулярный рак щитовидной железы или клетки Гюртля, низкодифференцированная карцинома;
• Прогрессирование заболевания в течение 14 месяцев до рандомизации.
• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с (RECIST 1.1) и иметь как минимум одно поддающееся измерению поражение.

• Субъекты должны быть невосприимчивы к 131I/резистентны по крайней мере по одному из следующих критериев:

  1. Одно или несколько поддающихся измерению поражений, которые не демонстрируют поглощения йода ни при каком радиойодном сканировании.
  2. Одно или несколько поддающихся измерению поражений, которые прогрессировали по RECIST 1.1 в течение 14 месяцев терапии 131I, несмотря на демонстрацию авидности радиоактивного йода во время этого лечения путем сканирования перед лечением.
  3. Кумулятивная активность 131I >600 мКи или 22 гигабеквереля (ГБк)
• Субъекты могли не получать молекулярную таргетную терапию;
• Субъекты с известными метастазами в головной мозг, завершившие лучевую терапию всего головного мозга, стереотаксическую радиохирургию или полную хирургическую резекцию, будут иметь право на участие, если они оставались клинически стабильными, бессимптомными и не принимали стероиды в течение одного месяца.
• Субъекты должны переносить тироксин и подавление ТТГ (ТТГ менее 0,5 мЕд/мл);

• За 14 дней до включения в исследование (до лабораторного исследования в течение 14 дней не переливать кровь, не использовать альбумин и гемопоэтический стимулирующий фактор), Адекватное лабораторное обследование:

  1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) больше или равно 1500/мм3;
  2. Тромбоциты больше или равны 100 000/мм3;
  3. Гемоглобин больше или равен 9,0 г/дл
  4. Адекватная функция свертывания крови: международный нормализованный коэффициент (МНО) ≤2.
  5. Адекватная функция печени: билирубин меньше или равен 1,5 х верхней границы нормы (ВГН); щелочная фосфатаза, аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) меньше или равна 2,5 х верхней границы нормы (ВГН). ), при метастазах в печень АЛТ и АСТ меньше или равны 5,0 x верхней границе нормы (ВГН);
  6. креатинин сыворотки меньше или равен 1,5 х верхней границы нормы (ВГН); клиренс креатинина менее 50 мл/мин
• Оценка эффективности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2；
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель;
• Все женщины должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче. Женщины детородного возраста и мужчины, являющиеся партнерами женщин детородного возраста, должны использовать или их партнеры должны использовать высокоэффективный метод контрацепции;
• Добровольное предоставление письменного информированного согласия, а также готовность и способность соблюдать все аспекты протокола.
• Глотайте пероральные препараты и держите их в организме.

Критерий исключения:

• Другие патологические подтипы щитовидной железы, анапластическая или медуллярная карцинома щитовидной железы и т. д.;
• Предшествующее лечение ИТК или другими молекулярными таргетными препаратами;
• Субъекты, которые получали какую-либо химиотерапию или дополнительную лучевую терапию (в дополнение к низкодозной химиотерапии для радиосенсибилизации) в течение 4 недель до рандомизации и должны были оправиться от любой токсичности, связанной с предыдущим противораковым лечением;
• Наличие или подозрение на пищевую аллергию на ИТК; наличие при исследовании аллергии на лекарственные препараты;
• активное злокачественное новообразование (за исключением дифференцированной карциномы щитовидной железы или окончательно леченной меланомы in situ, базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ шейки матки) в течение последних 5 лет;
• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или тяжелая травма в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата;
• незаживающая рана, язва или перелом;
• Признаки кровотечения и нарушения свертываемости крови;
• Использование антиагрегантов (кроме небольшой дозы аспирина, не более 100 мг)；
• Риск инфильтрации и кровотечения из трахеи, бронхов и пищевода，при неиспользовании местного лечения следует рандомизировать;
• Кровотечение более чем 3 степени в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата;
• Значительное сердечно-сосудистое нарушение: застойная сердечная недостаточность в анамнезе выше, чем класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия; инфаркт миокарда или инсульт в течение 6 месяцев после первой дозы исследуемого препарата;
• Сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения, QTc более 480 мс； Адекватно контролируемое артериальное давление с или без антигипертензивных препаратов, определяемое как АД менее 140/90 мм рт.ст. с использованием по крайней мере 2 видов лекарств;
• Венозные или артериальные тромбоэмболические явления, инсульт, тромбоз артерий, легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, в течение 6 месяцев после приема первой дозы исследуемого препарата;
• Активная инфекция более чем 2 степени (любая инфекция, требующая лечения);
• Все токсические эффекты, связанные с химиотерапией или лучевой терапией, должны быть разрешены менее чем до степени тяжести 2, за исключением нейротоксичности алопеции;
• ВИЧ-инфекция, активная инфекция HCV и HBV (HBV-ДНК более 1000 копий/мл, исключают хроническое бессимптомное носительство HBV);
• Эпилептический припадок, являющийся медикаментозным лечением;
• Использование сильнодействующих индукторов CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифапентин, фенобарбитал) в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата;
• использование регулятора биологической реакции (g-CSF гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) в течение 21 дня после первой дозы исследуемого препарата;
• Злоупотребление наркотиками, медицина, психология и социальные болезни, которые могут повлиять на результат исследования;
• Любое заболевание мальабсорбции;
• Заболевание, которое является нестабильным и наносит ущерб безопасности и соответствию пациента исследованиям;
• Принимайте другое клиническое исследовательское лечение в рамках исследования и в течение 4 недель до рандомизации.