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COPD (COPD-ST2OP) 中的抗 ST2 (MSTT1041A) (COPD-ST2OP)

2022年5月24日 更新者：University of Leicester

抗 ST2 治疗 COPD (COPD-ST2OP) 的随机安慰剂对照试验

慢性阻塞性肺病 (COPD) 是全世界发病率和死亡率的重要原因。 与其他慢性病相比，慢性阻塞性肺病的患病率正在上升，预计到 2030 年将成为全球第三大死亡和残疾原因。 治疗 COPD 的社会成本很高，约占欧盟医疗保健总预算的 3.4%。 COPD 的急性加重 (AECOPD) 是造成 COPD 经济负担的很大一部分。 在美国，每年有超过 500,000 人住院和 100,000 人死亡归因于 AECOPD。 除了巨大的经济负担外，AECOPD 还造成了 COPD 的大部分发病率和死亡率。

白细胞介素 33 (IL-33) 是一种在损伤后从上皮释放的警报素。 IL-33 是一种 IL-1 家族警报细胞因子，在上皮屏障表面组成型表达，在组织损伤期间它会迅速从细胞中释放出来。 IL-33 通过 IL-1 受体样 1 (IL1RL1)（称为 ST2）和 IL-1 受体辅助蛋白 (IL1RAcP) 的受体复合物发出信号，以启动 MyD88 依赖性炎症通路。 IL33/ST2 轴在 COPD 中的作用尚不确定。 IL33 主要通过其对先天淋巴样细胞的影响，参与嗜酸性粒细胞向气道的募集和骨髓中的成熟。 IL33 在哮喘实验性感冒后增加，因此可能在随后的炎症反应和阻塞性肺病中对继发性细菌感染的易感性中发挥作用。 嗜酸性粒细胞炎症和病毒感染都会导致 COPD 恶化，因此靶向 IL33/ST2 轴可能会减少 COPD 恶化。

该试验的主要目的是评估抗 ST2 是否会影响 COPD 患者的气道炎症，从而降低急性加重的频率。 出于本试验的目的，恶化被定义为涉及使用医疗保健导致使用类固醇和/或抗生素治疗和/或因 COPD 住院或死亡的症状突然发作。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

这是一项单中心、双盲、安慰剂对照、平行组、随机对照试验，旨在评估抗 ST2 与安慰剂相比在中度至极重度 COPD 患者中的疗效和安全性 (GOLD II-IV)。 在 48 周的治疗期间，每 4 周（第 0、4、8、12、16、20、24、28、32、36、40 和 44 周）通过皮下注射一次抗 ST2。 参与者将被随访 60 周（即 48 周治疗期和 12 周随访），在基线、4、12、24、36、48 和 60 周以及治疗开始前出现的恶化事件中进行次要结果测量。

在初次就诊时签署知情同意书后，患者将进入筛选期，筛选期最长应持续 2 周，除非在某些情况下需要延长筛选期。 有资格参与该研究的患者将被随机分配到一个为期 48 周的治疗期，期间他们将接受 490 mg 抗 ST2 或匹配的安慰剂。 在完成随机治疗期后，将对患者进行额外 12 周的评估。 治疗组将保持盲态，直到 60 周的随访期结束，试验数据库被锁定。

该试验由莱斯特大学赞助，由国家卫生研究所 (NIHR) 生物医学研究中心 (BRC) - 呼吸和莱斯特临床试验部 (LCTU) 协调，由基因泰克公司资助。

该研究的主要目的是评估抗 ST2 与安慰剂对中度至重度恶化频率的疗效（医疗保健利用分别导致全身性皮质类固醇和/或抗生素治疗或住院治疗）作为补充护理标准。

次要目标：另一个关键目标是评估皮下 (SC) 抗 ST2 剂量与安慰剂相比在中度至重度 COPD 成年患者中的安全性和耐受性。

此外，评估抗 ST2 与安慰剂在稳定就诊期间和恶化事件中对以下方面的影响：

  1. 症状
  2. 健康状况
  3. 肺功能
  4. 炎性细胞差异 i．痰细胞计数 ii. 血细胞计数
  5. 气道形态学
  6. 药物基因组学

探索目标包括：

  1. 全身炎症
  2. 上呼吸道炎症
  3. 气道感染和生态学
  4. 呼吸挥发性有机化合物分析
  5. 定量气道几何学和密度测定
  6. 药物基因组学
  7. 药代动力学和ADA水平
  8. 由 SNP 确定的与 IL33/ST2 轴相关的等位基因的亚组药物基因组学反应分析。

亚组目标：评估抗 ST2 与安慰剂对 48 周治疗期间方案定义的 COPD 恶化的结果率、患者报告的结果 (PRO) [SGRQ-c] 和亚组中肺功能 [FEV1] 的疗效通过基线血液嗜酸性粒细胞计数。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

81

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 英国
    • Leicestershire
      • Leicester、Leicestershire、英国、LE3 9QP
        • Biomedical Research Centre- Respiratory, Glenfield Hospital

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

40年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  1. 稳定时 COPD 的典型症状（基线 mMRC 呼吸困难评分 ≥ 2）
  2. GOLD 慢性阻塞性肺病 2-4 期
  3. 吸烟包年≥10年
  4. 年龄 > 40 岁
  5. 根据英国胸科学会 (BTS) COPD 指南接受标准药物治疗
  6. 在过去 12 个月内有 ≥ 2 次中度至重度加重的病史。
  7. 能够给予有效的书面同意；符合研究程序和研究访问。
  8. 能够理解书面和口头英语

排除标准：

  1. 除 COPD 外，研究者认为会影响研究的重大已知呼吸系统疾病
  2. 治疗被认为是姑息性治疗的患者（预期寿命<12个月）
  3. 已知对研究产品 (IP) 的活性物质或任何赋形剂过敏
  4. 已知的过敏反应史
  5. 就诊前 4 周内出现 COPD 恶化和/或肺炎的患者 1
  6. 根据研究者的意见，患有不受控制的合并症，例如糖尿病、高血压和心力衰竭 [例如 纽约心脏协会 (NYHA) III 级（例如低于普通活动会导致疲劳、心悸或呼吸困难）和 IV 级（例如 静息时心力衰竭的症状）]会影响研究。
  7. 筛选前 12 个月内发生过心肌梗塞、不稳定型心绞痛或中风
  8. 就诊 1 后 5 年内恶性肿瘤的诊断（不包括恶性黑色素瘤的切除局部皮肤癌除外）
  9. 临床上显着的心电图变化，研究者认为需要进一步调查
  10. 实验室异常，研究者认为需要进一步调查
  11. 调查员认为，有酒精、药物或溶剂滥用的证据。
  12. 孕妇、哺乳期或哺乳期妇女。 有生育潜力的妇女（即 未经过手术绝育或绝经后）必须在筛查访问时进行了阴性血清妊娠试验，并且必须同意使用两种避孕方法（其中一种必须是屏障方法）。
  13. 在访问 1 后的 3 个月内参与一项干预性临床研究，或在 3 个月或 5 个半衰期内接受任何研究性医药产品。
  14. 经询问，患者患有血源性感染（例如 艾滋病毒、乙型或丙型肝炎）

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：四人间

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：抗ST2
在 48 周的治疗期间，每 4 周通过输液泵皮下注射 490 毫克抗 ST2 (MSTT1041A)。
药品：MSTT1041A

MSTT1041A（RO7187807；以前由 Amgen [AMG] 制造，称为 AMG 282）是一种新型生物药物，可阻断白细胞介素 (IL)-33 的信号传导，白细胞介素 (IL)-33 是 IL-1 家族的一种炎性细胞因子，也是新发现的“alarmin”的成员" 类分子。 IL-33 从气道上皮细胞中释放出来以应对过敏原、刺激物和感染。 IL-33 的释放可引发哮喘和慢性阻塞性肺病的急性加重。 MSTT1041A 具有阻断炎症、预防恶化、改善肺功能和生活质量的能力。

Anti-ST2 呈无菌、透明、无色至淡黄色液体。 每个无菌小瓶装满 1 mL 可交付体积为 70 mg/mL。 它由 15 mM 乙酸钠、9.0% (w/v) 蔗糖、0.01% (w/v) 聚山梨酯 20，pH 5.2 配制而成。

其他名称：
  • RG6149
  • RO7187807
  • ST2单克隆抗体
  • 抗ST2
  • 机枪 282
安慰剂比较：安慰剂
在 48 周的治疗期间，每 4 周通过输液泵皮下注射 490 毫克安慰剂（无活性成分）。
药品：安慰剂
抗 ST2 安慰剂 (MSTT1041A) 由 10 mM 乙酸钠、9.0% (w/v) 蔗糖、0.004% (w/v) 聚山梨酯 20，pH 5.2 配制而成，并以相同的小瓶配置提供。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
中度至重度恶化的次数（定义为需要在社区或医院或住院中使用全身性皮质类固醇和/或抗生素治疗）。
大体时间：0-48周

当 COPD 恶化定义为 COPD 症状恶化时，需要：

  • 使用全身性皮质类固醇至少 3 天；皮质类固醇的单次储库注射剂量将被视为相当于 3 天全身性皮质类固醇疗程；和/或
  • 使用抗生素和/或
  • 因慢性阻塞性肺病住院或死亡
0-48周

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
首次给药后 48 周试验期间的不良事件发生率
大体时间：第 0、4、12、24、26、48 周
从第一次给药开始的 48 周试验中出现不良事件的参与者人数
第 0、4、12、24、26、48 周
首次给药后 48 周试验期间的严重不良事件发生率
大体时间：第 0、4、12、24、26、48 周
从第一次给药开始的 48 周试验中出现严重不良事件的参与者人数
第 0、4、12、24、26、48 周
COPD 患者圣乔治呼吸问卷 (SGRQ-C) 总分
大体时间：第 0、4、12、24、36、48 周
患者报告结果 (PRO)。 评估健康状况；旨在测量哮喘和慢性阻塞性肺病患者的健康损害。 它分为两部分。 第 I 部分生成症状分数，第 2 部分生成活动和影响分数。 总分也会产生。 总分是通过对每个组件中所有积极响应的权重求和来计算的。 然后将此分数除以可能的总和 (3201.9)-，将其分为 0 到 100 的等级。 乘以 100。 0 分代表最佳健康状况，100 分代表患者可能处于的最坏状态。
第 0、4、12、24、36、48 周
慢性阻塞性肺病评估测试 (CAT)（问卷）
大体时间：第 0、4、12、24、36、48 周

患者报告结果 (PRO)。 健康状况评价：慢性阻塞性肺疾病患者呼吸运动功能评价及康复教育指导[J]. CAT 分数是通过对 COPD 的八个问题的分数求和得出的。 对于每一个，患有慢性阻塞性肺病的人都会选择 0-5 之间的数字来反映他们的反应。 零表示对生活质量没有影响，而 5 表示影响非常显着。CAT 的评分范围为 0-40，其中 40 表示最严重的 COPD，0 表示最不严重的 COPD。

2 个单位的变化表明存在有意义的差异。 该测试应与 mMRC 和一秒钟用力呼气容积 (FEV1) 结合使用，以确定参与者的 COPD 健康评估。
第 0、4、12、24、36、48 周
改良医学研究委员会 (mMRC) 呼吸困难量表
大体时间：筛选，第 0、4、12、24、36、48 周
患者报告结果 (PRO)。 评估呼吸困难症状（0-4 级，0 级为剧烈运动时呼吸困难，4 级为穿衣等日常活动时呼吸困难）。
筛选，第 0、4、12、24、36、48 周
视觉模拟评分 (VAS) 总体和个人呼吸困难、咳嗽、咳痰 (100mm) 评分
大体时间：第 0、4、12、24、36、48 周
患者报告结果 (PRO)。 评估呼吸道症状。 要求参与者在量表上最能描述其当前健康状况的点上打上标记 (X)。 量表每个部分（呼吸困难、咳嗽、痰）的最低分数 0mm（更好的结果），最高分数 100mm（更差的结果）。 总 VAS 得分是 3 个量表的总和，因此最低得分为 0（最佳结果），最高得分为 300（最差结果）。
第 0、4、12、24、36、48 周
痰液化脓色卡
大体时间：筛选，第 12、28、36、48 周
使用 Bronko 测试的痰脓色卡具有 0、1、2、3、4、5 和 6 的值。 分数越低表示健康越好。
筛选，第 12、28、36、48 周
支气管扩张剂 (BD) 前后肺活量测定法 - FEV1/FVC 比率
大体时间：第 0 周和第 48 周
评估肺功能。 参与者将进行最大吸气，释放最大呼气，然后继续呼气。 然后他们将接受支气管扩张剂治疗。 然后重复进行肺活量测定以确定支气管扩张药物对呼吸的帮助程度。 将计算 FEV1/FVC 比率。
第 0 周和第 48 周
BD 后 1 秒用力呼气量 (FEV1)
大体时间：筛选，第 4、12、24、36、48 周
评估肺功能。 FEV1 是在完全吸气后的前 1 秒内可以用力吹出的空气量。 BD 后 1 秒用力呼气量 (FEV1)
筛选，第 4、12、24、36、48 周
身体体积描记法（'Body Box'）总肺活量和残气量
大体时间：第 0 周和第 48 周
评估肺功能，即肺的功能残气量。 参与者坐在密闭箱内，吸气或呼气至特定体积（通常为 FRC），然后百叶窗落在他们的呼吸管上。 参与者对关闭的百叶窗做出呼吸努力，导致他们的胸腔体积扩大并减压肺部的空气。 他们胸部体积的增加会略微减少盒子体积（盒子的非人体积），从而略微增加盒子中的压力。 测量总肺活量和残气量。
第 0 周和第 48 周
血液炎症细胞分化
大体时间：第 0、4、12、24、36、48 周
评估恶化事件时的炎症。 将测量白细胞、嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞。
第 0、4、12、24、36、48 周
痰炎性细胞分化：嗜酸性粒细胞
大体时间：第 0、4、12、24、36、48 周
评估恶化事件时的炎症。 将测量嗜酸性粒细胞。
第 0、4、12、24、36、48 周
支气管扩张剂 (BD) 前后肺活量测定法 - FEV1 和 FVC
大体时间：第 0 周和第 48 周
评估肺功能。 参与者将进行最大吸气，释放最大呼气，然后继续呼气。 然后他们将接受支气管扩张剂治疗。 然后重复进行肺活量测定以确定支气管扩张药物对呼吸的帮助程度。 将测量 FEV1 和 FVC。
第 0 周和第 48 周
支气管扩张剂 (BD) 前后肺活量测定法 - FEV1 预测和 FVC 预​​测
大体时间：第 0 周和第 48 周
评估肺功能。 参与者将进行最大吸气，释放最大呼气，然后继续呼气。 然后他们将接受支气管扩张剂治疗。 然后重复进行肺活量测定以确定支气管扩张药物对呼吸的帮助程度。 将测量 FEV1 预测百分比和 FVC 预​​测百分比。
第 0 周和第 48 周
身体体积描记法（'Body Box'） - 残气量/总肺活量比
大体时间：第 0 周和第 48 周
评估肺功能，即肺的功能残气量。 参与者坐在密闭箱内，吸气或呼气至特定体积（通常为 FRC），然后百叶窗落在他们的呼吸管上。 参与者对关闭的百叶窗做出呼吸努力，导致他们的胸腔体积扩大并减压肺部的空气。 他们胸部体积的增加会略微减少盒子体积（盒子的非人体积），从而略微增加盒子中的压力。 将计算残气量/总肺活量比率。 RV/TLC 比率：这是残气量 (RV) 与肺总量 (TLC) 之比。 以百分比计算如下：RV/TLC×100。
第 0 周和第 48 周
痰炎性细胞分化：巨噬细胞
大体时间：第 0、4、12、24、36、48 周
评估恶化事件时的炎症。 痰炎细胞分化：巨噬细胞
第 0、4、12、24、36、48 周
痰炎性细胞分化：上皮细胞
大体时间：第 0、4、12、24、36、48 周
评估恶化事件时的炎症。 将测量上皮细胞。
第 0、4、12、24、36、48 周

其他结果措施

结果测量
措施说明
大体时间
非对比胸部 CT 衍生结果 [探索性结果]
大体时间：筛选和第 48 周
气道几何和密度测定的定量测量。 将测量平均肺密度呼气/吸气 [MLD E/I]（小气道）、壁面积百分比 [WA] 和 LA（较大气道）。
筛选和第 48 周
痰介质分析（生物标志物）[探索性结果]
大体时间：第 0、4、12、24、36、48 周
将在痰液中测量各种炎症生物标志物。
第 0、4、12、24、36、48 周
血液生物标志物 [探索性结果]
大体时间：筛选，第 4、12、24、36、48 周
将在血液中测量各种炎症生物标志物。
筛选，第 4、12、24、36、48 周
细胞亚群分析，包括但不限于探索 ILC2 细胞 [探索性结果]
大体时间：筛选，第 4、12、24、36、48 周
将使用血浆分析 ILC2 细胞的生物标志物。
筛选，第 4、12、24、36、48 周
炎症的尿液生物标志物 [探索性结果]
大体时间：筛选，第 0、4、12、24、36、48 周
将在尿液中测量各种炎症生物标志物。
筛选，第 0、4、12、24、36、48 周
介质分析（生物标志物）[探索性结果]
大体时间：第 0、4、12、24、36、48 周
将评估血液、痰液和尿液中的炎症介质。
第 0、4、12、24、36、48 周
鼻吸 [探索性结果]
大体时间：筛选，第 12、24、36、48 周
评估上呼吸道炎症。 这是一种非侵入性方法，使用低蛋白结合的合成吸收基质 (SAM) 对鼻粘膜衬里液进行采样。 SAM 向上推进鼻腔腔，然后轻轻按压鼻子外侧，使 SAM 抵住鼻粘膜 30 秒。
筛选，第 12、24、36、48 周
鼻上皮取样 [探索性结果]
大体时间：筛选，第 12、24、36、48 周
评估气道上部炎症。 鼻上皮细胞将使用聚酯拭子或细胞学刷以标准收集方法从前鼻孔取样-细胞学刷从下鼻甲下方取样。 该测试对参与者来说是可选的。
筛选，第 12、24、36、48 周
呼吸挥发性有机化合物 (VOC) 分析 [探索性结果]
大体时间：筛选，第 12、24、36、48 周
评估炎症。 PTR-MS、ADVION 和 ReCIVA 将用于测量呼吸中发现的来自肺内外的气体分子。 我们的目标是收集这些分子并对其进行分析，看看在服用药物或安慰剂之前、期间和之后，人的呼吸是否有任何可能与代谢健康相关的变化。
筛选，第 12、24、36、48 周
微生物组学 [探索性成果]
大体时间：第 0、4、12、24、36、48 周
评估气道感染和生态学。 我们将使用患者的痰液样本分析患者肺部的微生物，并分析治疗对这些微生物的影响。
第 0、4、12、24、36、48 周
针对常见气道病原体的靶向 qPCR（细菌和病毒）[探索性结果]
大体时间：第 0、4、12、24、36、48 周
评估气道感染和生态学。 我们将分析患者肺部的微生物，并描述治疗对这些微生物的影响。
第 0、4、12、24、36、48 周
由与 IL33/ST2 轴相关的等位基因的 SNP 确定的亚组药物基因组学反应分析。 [探索性成果]
大体时间：基线和第 48 周
通过亚组结果评估 48 周治疗期间方案定义的 COPD 恶化率、患者报告结果 (PRO) 和肺功能。
基线和第 48 周
基线血嗜酸性粒细胞计数 [亚组目标]
大体时间：筛选，第 4、12、24、36、48 周
评估抗 ST2 与安慰剂对 48 周治疗期间方案定义的 COPD 恶化的结果率、患者报告的结果 (PRO) 和由基线血液嗜酸性粒细胞计数定义的亚组肺功能的疗效。
筛选，第 4、12、24、36、48 周
COPD 患者圣乔治呼吸问卷 (SGRQ-c) [亚组目标]
大体时间：第 0、4、12、24、36、48 周
评估抗 ST2 对比安慰剂对 48 周治疗期间方案定义的 COPD 恶化的结局率、患者报告的结局 (PRO) 和由基线血嗜酸性粒细胞计数定义的亚组肺功能的疗效。
第 0、4、12、24、36、48 周
FEV1 [亚组目标]
大体时间：第 0 周和第 48 周
评估抗 ST2 对比安慰剂对 48 周治疗期间方案定义的 COPD 恶化的结局率、患者报告的结局 (PRO) 和由基线血嗜酸性粒细胞计数定义的亚组肺功能的疗效。
第 0 周和第 48 周

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

University of Leicester

合作者

Genentech, Inc.
Biomedical Research Centre- Respiratory (Glenfield Hospital, Leicester UK)

调查人员

  • 首席研究员：Christopher Brightling, Prof、University of Leicester

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2018年10月11日

初级完成 (实际的)

2020年5月29日

研究完成 (实际的)

2020年12月31日

研究注册日期

首次提交

2018年5月4日

首先提交符合 QC 标准的

2018年7月30日

首次发布 (实际的)

2018年8月3日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2022年6月21日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2022年5月24日

最后验证

2020年6月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 0671
  • 2018-000919-24 (EudraCT编号)
  • GB40568 (其他赠款/资助编号：Genentech)
  • U1111-1210-1335 (其他标识符：WHO Universal Trial Number)
  • 244758 (其他标识符：IRAS Number)
  • 18/EM/0189 (其他标识符：East Midlands - Leicester South Research Ethics Committee)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

是的

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