Nivolumab 联合卡博替尼治疗非透明细胞肾细胞癌的研究

纳入标准：

• 签署并注明日期的 IRB 批准的知情同意书
• 病理学或组织学证实的不可切除的晚期或转移性 nccRCC
• 0 或 1 次既往全身治疗，包括辅助治疗
• 具有代表性的福尔马林固定、石蜡包埋的肿瘤标本或新鲜冷冻组织标本的可用性，可以明确诊断 RCC，并附有相关的病理报告。 标本可以通过原发肿瘤的手术切除或活检或转移病灶的活检或切除来收集。
• RECIST 1.1 定义的可测量疾病
• 年龄≥18岁
• KPS ≥ 70
• 从与任何先前治疗相关的毒性中恢复到基线或≤ 1 级 CTCAE v4，除非不良事件（AE（s））在临床上不显着和/或在支持治疗中稳定。

• 足够的血液学和终末器官功能，由首次研究治疗前 14 天内获得的以下实验室结果定义：

  • ANC ≥ 1500 个细胞/μL（第 1 周期第 1 天前 2 周内无粒细胞集落刺激因子支持）
  • 无 G-CSF 时 WBC 计数 ≥ 2500/μL 且 ≤ 15,000/μL
  • 淋巴细胞计数≥500/μL
  • 血小板计数≥100,000/μL（第 1 周期前 2 周内未输血，第 1 天）
  • 血红蛋白≥9.0 g/dL（第 1 周期第 1 天前 2 周内未输血）
• 丙氨酸转氨酶 (ALT)、天冬氨酸转氨酶 (AST) 和碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 3 x 正常值上限 (ULN)。 如果患者有骨转移记录，则 ALP ≤ 5 x ULN。
• 血清胆红素 ≤ 1.5 x ULN。 可以招募血清胆红素水平≤ 3 x ULN 的已知吉尔伯特病患者。
• 血清白蛋白 ≥ 2.8 g/dl
• 可以招募血清胆红素水平≤ 3 x ULN 的已知吉尔伯特病患者。
• INR 和 aPTT ≤ 1.3 x ULN • 在首次接受研究治疗后 14 天内。这仅适用于未接受抗凝治疗的患者；接受治疗性抗凝治疗的患者应使用稳定的剂量。
• 肌酐 ≤ 2.0 x ULN 或计算的肌酐清除率 ≥ 30mL/min
• 对于非绝经后（闭经 12 个月）或手术绝育（没有卵巢和/或子宫）的女性：同意使用两种适当的避孕方法，包括至少一种每年失败率≥1% 的方法
• 尿蛋白/肌酐比值 (UPCR) ≤ 1 毫克/毫克（≤ 113.2 毫克/毫摩尔）
• 性活跃的生育受试者及其伴侣必须同意在研究过程中和最后一次给药后 5 个月内使用医学上可接受的避孕方法（例如，屏障方法，包括男用避孕套、女用避孕套或带有杀精剂凝胶的隔膜）女性研究治疗，男性研究治疗 7 个月。
• 有生育能力的女性受试者在筛选时不得怀孕。 有生育能力的女性被定义为能够怀孕的绝经前女性（即，在过去 12 个月内有任何月经迹象的女性，如上所述通过手术绝育的女性除外）。

然而，如果闭经可能是由于之前的化疗、抗雌激素、低体重、卵巢抑制或其他原因导致的，则闭经 12 个月或更长时间的女性仍被认为具有生育潜力。

• 能够理解并遵守方案要求，必须签署知情同意书。

排除标准：

• 既往接受免疫治疗药物治疗，包括高剂量 IL-2、抗 CTLA-4、抗 PD1 和抗 PD-L1 药物
• 既往使用卡博替尼治疗非透明细胞 RCC
• 在治疗后 2 周内收到任何类型的小分子激酶抑制剂。
• 在治疗开始后 4 周内收到任何类型的抗癌抗体、细胞毒性抗癌疗法或任何其他研究药物
• 已知的大脑或脊髓恶性肿瘤或软脑膜疾病
• 需要止痛药的患者在进入研究时必须接受稳定的治疗
• 在研究药物首次给药前 14 天内用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗。 在没有自身免疫性疾病的情况下，允许吸入类固醇和肾上腺替代类固醇 > 每天 10 毫克泼尼松当量
• 不受控制的胸腔积液、心包积液或腹水需要反复引流（每月一次或更频繁）
• 不受控制的高钙血症（≥ 1.5 mmol/L 离子钙或 Ca ≥ 12 mg/dL 或校正血清钙 ≥ ULN）或需要继续使用双膦酸盐治疗或地诺单抗的症状性高钙血症
• 在首次接受研究治疗之前 2 年内诊断出另一种恶性肿瘤，浅表皮肤癌或被认为已治愈且未接受全身治疗的局部低级别肿瘤除外
• 孕妇和哺乳期妇女 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏、过敏或其他超敏反应史
• HIV感染史
• 患有活动性或慢性乙型肝炎或丙型肝炎感染的患者
• 重大心血管疾病，如纽约心脏协会心脏病（II 级或更高级别）、过去 6 个月内的心肌梗死、不稳定心律失常、不稳定心绞痛或 EF < 50%
• 未控制的高血压定义为持续血压 (BP) > 150 mm Hg 收缩压或 > 100 mm Hg 舒张压，尽管进行了最佳抗高血压治疗
• 患有已知冠状动脉疾病、充血性心力衰竭但不符合上述标准的患者必须接受治疗医师认为优化的稳定医疗方案，并在适当时咨询心脏病专家
• 研究治疗首次给药前 8 周内进行过大手术（例如，胃肠道手术、脑转移灶切除或活检）。 大手术的伤口必须在第一次给药前 1 个月完全愈合，而小手术（例如，简单切除、活检、拔牙）的伤口必须在第一次给药前至少 10 天完全愈合。 先前手术有临床相关持续并发症的受试者不符合资格
• 第 1 周期第 1 天前 6 个月内有中风或短暂性脑缺血发作史
• 在第 1 周期第 1 天之前的 6 个月内发生重大血管疾病（例如，需要手术修复的主动脉瘤或最近的外周动脉血栓形成）
• 出血素质或明显凝血障碍的证据（在没有治疗性抗凝的情况下）
• 胃肠道阻塞的临床体征或症状，或需要常规肠外水化、肠外营养或管饲
• 不能用穿刺术或近期外科手术解释的腹部游离气体证据
• 入组前 6 个月内有腹瘘、胃肠道穿孔或腹腔内脓肿病史的患者

• 会妨碍安全参与研究的其他具有临床意义的疾病

  • 严重的不愈合伤口/溃疡/骨折
  • 无代偿性/症状性甲状腺功能减退症
  • 中度至重度肝功能损害（Child-Pugh B 或 C）
• 研究治疗药物首次给药前 28 天内，通过 Frederica 公式 (QTcF) 计算的校正 QT 间期 > 500 毫秒/心电图 注意：如果单次心电图显示 QTcF 的绝对值 > 500 毫秒，则间隔两次额外的心电图必须在初始 ECG 后 30 分钟内执行大约 3 分钟，QTcF 这三个连续结果的平均值将用于确定资格
• 无法吞咽药片或胶囊
• 先前确定对研究治疗制剂的成分过敏或超敏反应
• 有不遵守医疗方案史或被认为可能不可靠或将无法完成整个研究的患者

• 与香豆素类药物（例如华法林）、直接凝血酶抑制剂（例如达比加群）、直接因子 Xa 抑制剂贝曲西班或血小板抑制剂（例如氯吡格雷）同时进行抗凝治疗。 允许使用的抗凝剂如下：

  • 允许使用低剂量阿司匹林保护心脏（根据当地适用指南）
  • 允许使用低剂量低分子量肝素 (LMWH)
  • 治疗剂量的 LMWH 或使用直接 Xa 因子抑制剂利伐沙班、依度沙班或阿哌沙班进行抗凝治疗，允许受试者在没有已知脑转移的情况下使用稳定剂量的 LMWH 至少 1 周，并且在研究治疗的首次给药前至少 1 周，并且没有临床抗凝治疗或肿瘤引起的严重出血并发症
• 首次给药前 12 周内有临床意义的血尿、呕血或咯血 > 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血，或其他显着出血史（如肺出血）
• 空洞性肺部病变或已知的气管内或支气管内疾病表现
• 受试者有肿瘤侵入或包裹任何主要血管
• 受试者在卡博替尼首次给药前 28 天内有肿瘤侵犯胃肠道（食道、胃、小肠或大肠、直肠或肛门）的证据，或气管内或支气管内肿瘤的任何证据
• 未控制的高血压（收缩压>150 mmHg 或舒张压>100 mmHg，尽管进行了最佳抗高血压治疗）
• 2 周内接受过骨转移的放射治疗，研究治疗首次给药前 4 周内接受过任何其他放射治疗。 在研究治疗首次给药前 6 周内用放射性核素进行全身治疗。 因既往放射治疗而出现临床相关持续并发症的受试者不符合条件。 姑息性放射治疗在研究中是允许的。