En studie av Nivolumab i kombinasjon med Cabozantinib hos pasienter med ikke-klarcellet nyrecellekarsinom

Inklusjonskriterier:

• Signert og datert IRB-godkjent skjema for informert samtykke
• Patologisk eller histologisk bekreftet ikke-opererbar avansert eller metastatisk nccRCC
• 0 eller 1 tidligere systemisk behandling, inkludert behandling i adjuvant setting
• Tilgjengelighet av en representativ formalinfiksert, parafininnstøpt tumorprøve eller fersk frossen vevsprøve som muliggjør den definitive diagnosen RCC, ledsaget av en tilhørende patologirapport. Prøver kan tas ved kirurgisk reseksjon eller biopsi av primærtumoren eller biopsi eller reseksjon av en metastatisk lesjon.
• Målbar sykdom, som definert av RECIST 1.1
• Alder ≥18 år
• KPS ≥ 70
• Gjenoppretting til baseline eller ≤ grad 1 CTCAE v4 fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger, med mindre uønskede hendelser (AE(er)) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved støttebehandling.

• Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av følgende laboratorieresultater oppnådd innen 14 dager før den første studiebehandlingen:

  • ANC ≥ 1500 celler/μL (uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor innen 2 uker før syklus 1, dag 1)
  • WBC-teller ≥ 2500/μL og ≤ 15 000/μL uten G-CSF
  • Lymfocyttantall ≥ 500/μL
  • Blodplateantall ≥100 000/μL (uten transfusjon innen 2 uker før syklus 1, dag 1)
  • Hemoglobin ≥9,0 g/dL (uten transfusjon innen 2 uker før syklus 1, dag 1)
• Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3 x øvre normalgrense (ULN). ALP ≤ 5 x ULN hvis pasienten har dokumentert benmetastaser.
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN. Pasienter med kjent Gilbert-sykdom som har serumbilirubinnivå ≤ 3 x ULN kan inkluderes.
• Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl
• Pasienter med kjent Gilbert-sykdom som har serumbilirubinnivå ≤ 3 x ULN kan inkluderes.
• INR og aPTT ≤ 1,3 x ULN • innen 14 dager etter første dose av studiebehandlingen. Dette gjelder kun pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon; Pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon bør ha en stabil dose.
• Kreatinin ≤ 2,0 x ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 30 ml/min.
• For kvinner som ikke er postmenopausale (12 måneder med amenoré) eller kirurgisk sterile (fravær av eggstokker og/eller livmor): avtale om å bruke to adekvate prevensjonsmetoder, inkludert minst én metode med en feilrate på ≥ 1 % per år
• Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)
• Seksuelt aktive fertile forsøkspersoner og deres partnere må godta å bruke medisinsk aksepterte prevensjonsmetoder (f.eks. barrieremetoder, inkludert mannlig kondom, kvinnelig kondom eller diafragma med sæddrepende gel) i løpet av studien og i 5 måneder etter siste dose av studiebehandling for kvinner og 7 måneder for menn.
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ikke være gravide ved screening. Kvinner i fertil alder er definert som premenopausale kvinner som er i stand til å bli gravide (dvs. kvinner som har hatt tegn på menstruasjon de siste 12 månedene, med unntak av de som er kirurgisk sterile som beskrevet ovenfor).

Imidlertid anses kvinner som har vært amenoréiske i 12 eller flere måneder fortsatt å være i fertil alder dersom amenoréen muligens skyldes tidligere kjemoterapi, antiøstrogener, lav kroppsvekt, ovariesuppresjon eller andre årsaker.

• Er i stand til å forstå og overholde protokollkravene og må ha signert det informerte samtykkedokumentet.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med et immunterapimiddel inkludert høydose IL-2-, anti-CTLA-4-, anti-PD1- og anti-PD-L1-midler
• Tidligere behandling med cabozantinib for ikke-klarcellet RCC
• Mottak av enhver type småmolekylær kinasehemmer innen 2 uker etter behandling.
• Mottak av en hvilken som helst type anti-kreft-antistoff, cytotoksisk anti-kreftbehandling eller andre undersøkelsesmidler innen 4 uker etter behandlingsstart
• Kjente maligniteter i hjernen eller ryggmargen eller leptomeningeal sykdom
• Pasienter som trenger smertestillende medikamenter må ha et stabilt kur ved studiestart
• Systemisk behandling med kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager før første dose av studiemedikamentet. Inhalerte steroider og binyrerstatningssteroider > 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av autoimmun sykdom
• Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere)
• Ukontrollert hyperkalsemi (≥ 1,5 mmol/L ionisert kalsium eller Ca ≥ 12 mg/dL eller korrigert serumkalsium ≥ ULN) eller symptomatisk hyperkalsemi som krever fortsatt bruk av bisfosfonatbehandling eller denosumab
• Diagnose av en annen malignitet innen 2 år før første dose av studiebehandlingen, bortsett fra overfladiske hudkreft, eller lokaliserte, lavgradige svulster som anses helbredet og ikke behandlet med systemisk terapi
• Gravide og ammende kvinner Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
• Historie med HIV-infeksjon
• Pasienter med aktiv eller kronisk hepatitt B- eller hepatitt C-infeksjon
• Signifikant kardiovaskulær sykdom, som New York Heart Association hjertesykdom (klasse II eller høyere), hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene, ustabile arytmier, ustabil angina eller EF < 50 %
• Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 150 mm Hg systolisk eller > 100 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling
• Pasienter med kjent koronararteriesykdom, kongestiv hjertesvikt som ikke oppfyller kriteriene ovenfor, må ha et stabilt medisinsk regime som er optimalisert etter den behandlende legens mening, i samråd med kardiolog hvis det er aktuelt
• Større kirurgi (f.eks. GI-operasjon, fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 8 uker før første dose av studiebehandlingen. Fullstendig sårheling fra større operasjon må ha skjedd 1 måned før første dose og fra mindre operasjon (f.eks. enkel eksisjon, biopsi, tannekstraksjon) minst 10 dager før første dose. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert
• Anamnese med slag eller forbigående iskemisk anfall innen 6 måneder før syklus 1, dag 1
• Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før syklus 1, dag 1
• Bevis på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon)
• Kliniske tegn eller symptomer på gastrointestinal obstruksjon eller behov for rutinemessig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring
• Bevis på abdominal fri luft som ikke er forklart av paracentese eller nylig kirurgisk prosedyre
• Pasienter med en historie med abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før studieregistrering

• Andre klinisk signifikante lidelser som vil utelukke sikker studiedeltakelse

  • Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd
  • Ukompensert/symptomatisk hypotyreose
  • Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller C)
• Korrigert QT-intervall beregnet med Frederica-formelen (QTcF) > 500 ms per elFectrocardiogram (EKG) innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen Merk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolutt verdi > 500 ms, to ekstra EKG med intervaller på ca. 3 minutter må utføres innen 30 minutter etter det første EKG, og gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTcF vil bli brukt for å bestemme kvalifisering
• Manglende evne til å svelge tabletter eller kapsler
• Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiebehandlingsformuleringene
• Pasienter med en historie med manglende overholdelse av medisinske regimer eller som anses som potensielt upålitelige eller vil ikke være i stand til å fullføre hele studien

• Samtidig antikoagulasjon med kumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhemmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hemmer betrixaban eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel). Tillatte antikoagulantia er følgende:

  • Lavdose aspirin for kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) er tillatt
  • Lavdose hepariner med lav molekylvekt (LMWH) er tillatt
  • Terapeutiske doser av LMWH eller antikoagulasjon med direkte faktor Xa-hemmere rivaroxaban, edoksaban eller apixaban tillatt hos personer uten kjente hjernemetastaser som er på en stabil dose av LMWH i minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen, og som ikke har hatt noen klinisk betydelige hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonsregimet eller svulsten
• Klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse av > 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) innen 12 uker før første dose
• Kaviterende lungelesjon(er) eller kjent manifestasjon av endotrakeal eller endobronkial sykdom
• Personen har svulst som invaderer eller omslutter noen større blodårer
• Pasienten har tegn på svulst som invaderer mage-tarmkanalen (spiserør, mage, tynn- eller tykktarm, rektum eller anus), eller tegn på endotrakeal eller endobronkial svulst innen 28 dager før den første dosen av cabozantinib
• Ukontrollert hypertensjon (>150 mmHg systolisk eller > 100 mmHg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling)
• Strålebehandling for benmetastaser innen 2 uker, annen strålebehandling innen 4 uker før første dose studiebehandling. Systemisk behandling med radionuklider innen 6 uker før første dose studiebehandling. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling er ikke kvalifisert. Stråling for palliasjon er tillatt på studiet.