Tutkimus nivolumabista yhdistelmänä kabotsantinibin kanssa potilailla, joilla on ei-kirkassoluinen munuaissolusyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Allekirjoitettu ja päivätty IRB:n hyväksymä ilmoitettu suostumuslomake
• Patologinen tai histologisesti vahvistettu ei-leikkauskelvoton edennyt tai metastaattinen nccRCC
• 0 tai 1 aikaisempaa systeemistä hoitoa, mukaan lukien adjuvanttihoito
• Saatavilla edustava formaliinikiinnitetty, parafiiniin upotettu kasvainnäyte tai tuore pakastettu kudosnäyte, joka mahdollistaa RCC:n lopullisen diagnoosin, sekä siihen liittyvä patologiaraportti. Näytteet voidaan ottaa kirurgisella resektiolla tai biopsialla primaarisesta kasvaimesta tai biopsialla tai metastaattisen leesion resektiolla.
• Mitattavissa oleva sairaus RECIST:n määrittelemänä 1.1
• Ikä ≥18 vuotta
• KPS ≥ 70
• Toipuminen lähtötasoon tai ≤ asteen 1 CTCAE v4 myrkyllisistä vaikutuksista, jotka liittyvät aikaisempiin hoitoihin, elleivät haittatapahtumat ole kliinisesti merkityksettömiä ja/tai pysyviä tukihoidossa.

• Riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta, joka määritellään seuraavilla laboratoriotuloksilla, jotka on saatu 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoa:

  • ANC ≥ 1500 solua/μl (ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea 2 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivä 1)
  • Valkosolujen määrä ≥ 2500/μl ja ≤ 15 000/μl ilman G-CSF:ää
  • Lymfosyyttien määrä ≥ 500/μl
  • Verihiutalemäärä ≥100 000/μl (ilman verensiirtoa 2 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivä 1)
  • Hemoglobiini ≥9,0 g/dl (ilman verensiirtoa 2 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivä 1)
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT), aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 3 x normaalin yläraja (ULN). ALP ≤ 5 x ULN, jos potilaalla on dokumentoituja luumetastaaseja.
• Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x ULN. Potilaita, joilla on tunnettu Gilbertin tauti ja joiden seerumin bilirubiinitaso on ≤ 3 x ULN, voidaan ottaa mukaan.
• Seerumin albumiini ≥ 2,8 g/dl
• Potilaita, joilla on tunnettu Gilbertin tauti ja joiden seerumin bilirubiinitaso on ≤ 3 x ULN, voidaan ottaa mukaan.
• INR ja aPTT ≤ 1,3 x ULN • 14 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta. Tämä koskee vain potilaita, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota; terapeuttista antikoagulaatiohoitoa saavien potilaiden tulee saada vakaa annos.
• Kreatiniini ≤ 2,0 x ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min
• Naiset, jotka eivät ole postmenopausaalisilla (12 kuukauden amenorrea) tai kirurgisesti steriileillä (munasarjojen ja/tai kohtuun puuttuminen): suostumus käyttämään kahta sopivaa ehkäisymenetelmää, mukaan lukien vähintään yksi menetelmä, jonka epäonnistumisprosentti on ≥ 1 % vuodessa
• Virtsan proteiini/kreatiniinisuhde (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)
• Seksuaalisesti aktiivisten hedelmällisten koehenkilöiden ja heidän kumppaniensa on suostuttava käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttyjä ehkäisymenetelmiä (esim. estemenetelmiä, mukaan lukien miesten kondomi, naisten kondomi tai pallea spermisidigeelillä) tutkimuksen aikana ja 5 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. tutkimushoito naisille ja 7 kuukautta miehille.
• Hedelmällisessä iässä olevat naishenkilöt eivät saa olla raskaana seulonnassa. Hedelmällisessä iässä olevat naiset määritellään premenopausaalisilla naisilla, jotka voivat tulla raskaaksi (eli naiset, joilla on ollut mitään merkkejä kuukautisista viimeisen 12 kuukauden aikana, lukuun ottamatta niitä, jotka ovat kirurgisesti steriilejä edellä kuvatulla tavalla).

Kuitenkin naisia, joilla on ollut amenorrea vähintään 12 kuukautta, katsotaan edelleen olevan hedelmällisessä iässä, jos kuukautiset johtuvat mahdollisesti aikaisemmasta kemoterapiasta, antiestrogeenista, alhaisesta painosta, munasarjojen vajaatoiminnasta tai muista syistä.

• Pystyy ymmärtämään ja noudattamaan protokollan vaatimuksia ja hänen on allekirjoitettava tietoinen suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit:

• Aikaisempi hoito immunoterapia-aineella, mukaan lukien suuriannoksiset IL-2-, anti-CTLA-4-, anti-PD1- ja anti-PD-L1-aineet
• Aiempi hoito kabosantinibillä ei-kirkkaan solun RCC:n hoitoon
• Minkä tahansa tyyppisen pienimolekyylisen kinaasi-inhibiittorin vastaanottaminen 2 viikon sisällä hoidosta.
• Minkä tahansa tyyppisen syövän vasta-aineen, sytotoksisen syöpähoidon tai minkä tahansa muun tutkittavan aineen vastaanottaminen 4 viikon sisällä hoidon aloittamisesta
• Tunnetut aivojen tai selkäytimen pahanlaatuiset kasvaimet tai leptomeningeaalinen sairaus
• Potilaiden, jotka tarvitsevat kipulääkkeitä, on oltava vakaassa hoito-ohjelmassa tutkimukseen saapuessaan
• Systeeminen hoito kortikosteroideilla (> 10 mg prednisoniekvivalenttia vuorokaudessa) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Inhaloitavat steroidit ja lisämunuaisen korvaussteroidit > 10 mg prednisoniekvivalenttia vuorokaudessa ovat sallittuja, jos autoimmuunisairautta ei ole
• Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä (kerran kuukaudessa tai useammin)
• Hallitsematon hyperkalsemia (≥ 1,5 mmol/l ionisoitua kalsiumia tai Ca ≥ 12 mg/dl tai korjattu seerumin kalsium ≥ ULN) tai oireinen hyperkalsemia, joka vaatii jatkuvaa bisfosfonaattihoidon tai denosumabin käyttöä
• Toisen pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosi 2 vuoden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, paitsi pinnalliset ihosyövät tai paikalliset, heikkolaatuiset kasvaimet, jotka katsotaan parantuneiksi ja joita ei ole hoidettu systeemisellä hoidolla
• Raskaana olevat ja imettävät naiset Aiemmin vaikeita allergisia, anafylaktisia tai muita yliherkkyysreaktioita kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille
• HIV-infektion historia
• Potilaat, joilla on aktiivinen tai krooninen hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio
• Merkittävät sydän- ja verisuonisairaudet, kuten New York Heart Associationin sydänsairaus (luokka II tai suurempi), sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana, epästabiilit rytmihäiriöt, epästabiili angina pectoris tai EF < 50 %
• Hallitsematon verenpaine, joka määritellään jatkuvaksi verenpaineeksi (BP) > 150 mm Hg systolinen tai > 100 mm Hg diastolinen optimaalisesta verenpainehoidosta huolimatta
• Potilaiden, joilla on tunnettu sepelvaltimotauti tai sydämen vajaatoiminta, joka ei täytä yllä mainittuja kriteerejä, on oltava vakaalla lääketieteellisellä hoito-ohjelmalla, joka on hoitavan lääkärin mielestä optimoitu, tarvittaessa neuvoteltuna kardiologin kanssa.
• Suuri leikkaus (esim. GI-leikkaus, aivometastaasin poisto tai biopsia) 8 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Suuren leikkauksen haavan täydellisen parantumisen on täytynyt tapahtua 1 kuukausi ennen ensimmäistä annosta ja pienestä leikkauksesta (esim. yksinkertainen leikkaus, biopsia, hampaan poisto) vähintään 10 päivää ennen ensimmäistä annosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta leikkauksesta, eivät ole kelvollisia
• Aiemmin aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 6 kuukauden sisällä ennen sykliä 1, päivää 1
• Merkittävä verisuonisairaus (esim. kirurgista korjausta vaativa aortan aneurysma tai äskettäinen ääreisvaltimotromboosi) 6 kuukauden sisällä ennen sykliä 1, päivä 1
• Todisteet verenvuotodiateesista tai merkittävästä koagulopatiasta (jos ei ole terapeuttista antikoagulaatiota)
• Ruoansulatuskanavan tukkeuman kliiniset merkit tai oireet tai säännöllinen parenteraalinen nesteytys, parenteraalinen ravinto tai letkuruokinta
• Todisteet vatsan vapaasta ilmasta, jota ei ole selitetty paracenteesilla tai äskettäisellä kirurgisella toimenpiteellä
• Potilaat, joilla on ollut vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio tai intraabdominaalinen paise 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista

• Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, jotka estävät turvallisen osallistumisen tutkimukseen

  • Vakava ei-parantuva haava/haava/luunmurtuma
  • Kompensoimaton/oireinen kilpirauhasen vajaatoiminta
  • Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B tai C)
• Frederica-kaavalla laskettu korjattu QT-aika (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogrammi (EKG) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta Huomautus: Jos yksi EKG osoittaa QTcF:n, jonka absoluuttinen arvo on > 500 ms, kaksi lisä-EKG:tä väliajoin noin 3 minuuttia on suoritettava 30 minuutin sisällä ensimmäisen EKG:n jälkeen, ja näiden kolmen peräkkäisen QTcF-tuloksen keskiarvoa käytetään kelpoisuuden määrittämiseen.
• Kyvyttömyys niellä tabletteja tai kapseleita
• Aiemmin tunnistettu allergia tai yliherkkyys tutkimushoitovalmisteiden komponenteille
• Potilaat, jotka eivät ole noudattaneet lääketieteellisiä hoito-ohjeita tai joiden katsotaan olevan mahdollisesti epäluotettavia tai jotka eivät pysty suorittamaan koko tutkimusta

• Samanaikainen antikoagulaatio kumariiniaineiden (esim. varfariini), suorien trombiinin estäjien (esim. dabigatraani), Xa-tekijän suoran estäjän betrixabaanin tai verihiutaleiden estäjien (esim. klopidogreeli) kanssa. Sallitut antikoagulantit ovat seuraavat:

  • Pieniannoksinen aspiriini sydämen suojaamiseksi (paikallisten sovellettavien ohjeiden mukaan) on sallittu
  • Pienet molekyylipainoiset hepariinit (LMWH) ovat sallittuja
  • LMWH:n terapeuttiset annokset tai antikoagulaatio suorilla tekijä Xa:n estäjillä rivaroksabaanilla, edoksabaanilla tai apiksabaanilla sallitaan henkilöille, joilla ei ole tiedossa aivoetastaasseja ja jotka ovat saaneet vakaan LMWH-annoksen vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimusannosta ja joilla ei ole ollut kliinistä hoitoa. merkittäviä verenvuotokomplikaatioita antikoagulaatio-ohjelmasta tai kasvaimesta
• Kliinisesti merkittävä hematuria, hematemesis tai hemoptysis > 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta tai muu merkittävä verenvuoto (esim. keuhkoverenvuoto) 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta
• Kavitoiva keuhkovaurio(t) tai tunnettu endotrakeaalinen tai endobronkiaalinen sairaus
• Kohdeella on kasvain, joka tunkeutuu suuriin verisuoniin tai peittää sen
• Potilaalla on näyttöä kasvaimesta, joka on tunkeutunut ruoansulatuskanavaan (ruokatorveen, mahalaukkuun, ohutsuoleen tai paksusuoleen, peräsuoleen tai peräaukkoon), tai merkkejä endotrakeaalisesta tai endobronkiaalisesta kasvaimesta 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä kabosantinibi-annosta
• Hallitsematon verenpaine (>150 mmHg systolinen tai > 100 mmHg diastolinen optimaalisesta verenpainehoidosta huolimatta)
• Sädehoito luumetastaaseihin 2 viikon sisällä, mikä tahansa muu sädehoito 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Systeemihoito radionuklideilla 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta sädehoidosta, eivät ole kelvollisia. Sädehoito lievitykseen on sallittua tutkimuksessa.