Um estudo de nivolumabe em combinação com cabozantinibe em pacientes com carcinoma de células renais não claras

Critério de inclusão:

• Formulário de Consentimento Informado assinado e datado aprovado pelo IRB
• RCC avançado ou metastático patológico ou confirmado histologicamente
• 0 ou 1 terapias sistêmicas anteriores, incluindo tratamento adjuvante
• Disponibilidade de um espécime de tumor representativo fixado em formalina, embebido em parafina ou espécime de tecido fresco congelado que permite o diagnóstico definitivo de RCC, acompanhado de um relatório de patologia associado. As amostras podem ser coletadas por ressecção cirúrgica ou biópsia do tumor primário ou biópsia ou ressecção de uma lesão metastática.
• Doença mensurável, conforme definido pelo RECIST 1.1
• Idade ≥18 anos
• KPS ≥ 70
• Recuperação da linha de base ou ≤ CTCAE v4 de Grau 1 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que eventos adversos (AE(s)) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte.

• Função hematológica e de órgão final adequada, definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos dentro de 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo:

  • ANC ≥ 1500 células/μL (sem suporte de fator estimulador de colônia de granulócitos dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1)
  • Contagens de WBC ≥ 2500/μL e ≤ 15.000/μL sem G-CSF
  • Contagem de linfócitos ≥ 500/μL
  • Contagem de plaquetas ≥100.000/μL (sem transfusão dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1)
  • Hemoglobina ≥9,0 g/dL (sem transfusão dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1)
• Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 3 x limite superior do normal (LSN). ALP ≤ 5 x LSN se o paciente tiver metástases ósseas documentadas.
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN . Pacientes com doença de Gilbert conhecida e com nível sérico de bilirrubina ≤ 3 x LSN podem ser inscritos.
• Albumina sérica ≥ 2,8 g/dl
• Pacientes com doença de Gilbert conhecida e com nível sérico de bilirrubina ≤ 3 x LSN podem ser inscritos.
• INR e aPTT ≤ 1,3 x LSN • dentro de 14 dias após a primeira dose do tratamento do estudo. Isso se aplica apenas a pacientes que não estão recebendo anticoagulação terapêutica; pacientes recebendo anticoagulação terapêutica devem estar em uma dose estável.
• Creatinina ≤ 2,0 x LSN ou depuração de creatinina calculada ≥ 30mL/min
• Para mulheres que não estão na pós-menopausa (12 meses de amenorréia) ou cirurgicamente estéreis (ausência de ovários e/ou útero): concordância em usar dois métodos contraceptivos adequados, incluindo pelo menos um método com taxa de falha ≥ 1% ao ano
• Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)
• Indivíduos férteis sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em usar métodos de contracepção clinicamente aceitos (por exemplo, métodos de barreira, incluindo preservativo masculino, preservativo feminino ou diafragma com gel espermicida) durante o estudo e por 5 meses após a última dose de tratamento de estudo para mulheres e 7 meses para homens.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar não devem estar grávidas na triagem. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como mulheres na pré-menopausa capazes de engravidar (ou seja, mulheres que tiveram qualquer evidência de menstruação nos últimos 12 meses, com exceção daquelas cirurgicamente estéreis conforme descrito acima).

No entanto, as mulheres que estiveram amenorréicas por 12 meses ou mais ainda são consideradas com potencial para engravidar se a amenorréia for possivelmente devida a quimioterapia anterior, antiestrogênios, baixo peso corporal, supressão ovariana ou outros motivos.

• Capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo e deve ter assinado o documento de consentimento informado.

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com um agente de imunoterapia, incluindo agentes de alta dose de IL-2, anti-CTLA-4, anti-PD1 e anti-PD-L1
• Tratamento prévio com cabozantinibe para CCR de células não claras
• Recebimento de qualquer tipo de inibidor de quinase de molécula pequena dentro de 2 semanas de tratamento.
• Recebimento de qualquer tipo de anticorpo anticâncer, terapia anticâncer citotóxica ou qualquer outro agente experimental dentro de 4 semanas após o início do tratamento
• Malignidades conhecidas do cérebro ou medula espinhal ou doença leptomeníngea
• Os pacientes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no início do estudo
• Tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg equivalentes diários de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Esteróides inalatórios e esteróides de reposição adrenal > 10 mg de equivalentes diários de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune
• Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência)
• Hipercalcemia não controlada (≥ 1,5 mmol/L de cálcio ionizado ou Ca ≥ 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido ≥ LSN) ou hipercalcemia sintomática que requer o uso contínuo de terapia com bisfosfonatos ou denosumabe
• Diagnóstico de outra malignidade dentro de 2 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo, exceto para cânceres de pele superficiais ou tumores localizados de baixo grau considerados curados e não tratados com terapia sistêmica
• Mulheres grávidas e lactantes História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
• Histórico de infecção pelo HIV
• Pacientes com infecção ativa ou crônica por hepatite B ou hepatite C
• Doença cardiovascular significativa, como doença cardíaca da New York Heart Association (Classe II ou superior), infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, arritmias instáveis, angina instável ou FE < 50%
• Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 150 mm Hg sistólica ou > 100 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal
• Pacientes com doença arterial coronariana conhecida, insuficiência cardíaca congestiva que não atendem aos critérios acima devem estar em um regime médico estável que seja otimizado na opinião do médico assistente, em consulta com um cardiologista, se apropriado
• Cirurgia de grande porte (por exemplo, cirurgia GI, remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 8 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. A cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia deve ter ocorrido 1 mês antes da primeira dose e de uma pequena cirurgia (por exemplo, excisão simples, biópsia, extração dentária) pelo menos 10 dias antes da primeira dose. Indivíduos com complicações em curso clinicamente relevantes de cirurgia anterior não são elegíveis
• História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes do Ciclo 1, Dia 1
• Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes do Ciclo 1, Dia 1
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa (na ausência de anticoagulação terapêutica)
• Sinais ou sintomas clínicos de obstrução gastrointestinal ou necessidade de hidratação parenteral de rotina, nutrição parenteral ou alimentação por sonda
• Evidência de ar livre abdominal não explicada por paracentese ou procedimento cirúrgico recente
• Pacientes com história de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal nos 6 meses anteriores à inclusão no estudo

• Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo

  • Ferida grave que não cicatriza/úlcera/fratura óssea
  • Hipotireoidismo descompensado/sintomático
  • Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C)
• Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Frederica (QTcF) > 500 ms por elFectrocardiograma (ECG) dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo Nota: Se um único ECG mostrar um QTcF com um valor absoluto > 500 ms, dois ECGs adicionais em intervalos de aproximadamente 3 min deve ser realizado dentro de 30 min após o ECG inicial, e a média desses três resultados consecutivos para QTcF será usada para determinar a elegibilidade
• Incapacidade de engolir comprimidos ou cápsulas
• Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada a componentes das formulações de tratamento do estudo
• Pacientes com histórico de não adesão a regimes médicos ou considerados potencialmente não confiáveis ​​ou que não conseguirão concluir todo o estudo

• Anticoagulação concomitante com agentes cumarínicos (por exemplo, varfarina), inibidores diretos da trombina (por exemplo, dabigatrana), inibidor direto do fator Xa betrixaban ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel). Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

  • A aspirina em baixa dose para proteção cardiovascular (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) é permitida
  • Heparinas de baixo peso molecular (HBPM) de baixa dose são permitidas
  • Doses terapêuticas de HBPM ou anticoagulação com inibidores diretos do fator Xa rivaroxabana, edoxabana ou apixabana são permitidas em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que estejam em uma dose estável de HBPM por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo e que não tiveram nenhuma doença clinicamente complicações hemorrágicas significativas do regime de anticoagulação ou do tumor
• Hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose
• Lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou manifestação de doença endotraqueal ou endobrônquica conhecida
• O sujeito tem tumor invadindo ou envolvendo qualquer vaso sanguíneo importante
• O sujeito tem evidência de tumor invadindo o trato GI (esôfago, estômago, intestino delgado ou grosso, reto ou ânus), ou qualquer evidência de tumor endotraqueal ou endobrônquico dentro de 28 dias antes da primeira dose de cabozantinibe
• Hipertensão não controlada (>150 mmHg sistólica ou > 100 mmHg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal)
• Radioterapia para metástase óssea dentro de 2 semanas, qualquer outra terapia de radiação dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Tratamento sistêmico com radionuclídeos dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento em estudo. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia anterior não são elegíveis. Radiação para paliação é permitida no estudo.