En undersøgelse af Nivolumab i kombination med cabozantinib hos patienter med ikke-klarcellet nyrecellekarcinom

Inklusionskriterier:

• Underskrevet og dateret IRB-godkendt Informed Consent Form
• Patologisk eller histologisk bekræftet uoperabel fremskreden eller metastatisk nccRCC
• 0 eller 1 tidligere systemiske behandlinger, inklusive behandling i adjuverende omgivelser
• Tilgængelighed af en repræsentativ formalinfikseret, paraffinindlejret tumorprøve eller frisk frossen vævsprøve, der muliggør den endelige diagnose af RCC, ledsaget af en tilhørende patologirapport. Prøver kan udtages ved kirurgisk resektion eller biopsi af den primære tumor eller biopsi eller resektion af en metastatisk læsion.
• Målbar sygdom, som defineret af RECIST 1.1
• Alder ≥18 år
• KPS ≥ 70
• Genopretning til baseline eller ≤ Grad 1 CTCAE v4 fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre bivirkninger (AE(r)) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling.

• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorieresultater opnået inden for 14 dage før den første undersøgelsesbehandling:

  • ANC ≥ 1500 celler/μL (uden støtte til granulocytkolonistimulerende faktor inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1)
  • WBC-tal ≥ 2500/μL og ≤ 15.000/μL uden G-CSF
  • Lymfocyttal ≥ 500/μL
  • Blodpladetal ≥100.000/μL (uden transfusion inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1)
  • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL (uden transfusion inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1)
• Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3 x øvre normalgrænse (ULN). ALP ≤ 5 x ULN, hvis patienten har dokumenteret knoglemetastaser.
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN. Patienter med kendt Gilberts sygdom, som har serumbilirubinniveau ≤ 3 x ULN, kan inkluderes.
• Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl
• Patienter med kendt Gilberts sygdom, som har serumbilirubinniveau ≤ 3 x ULN, kan inkluderes.
• INR og aPTT ≤ 1,3 x ULN • inden for 14 dage efter første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Dette gælder kun for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering; patienter, der får terapeutisk antikoagulering, bør have en stabil dosis.
• Kreatinin ≤ 2,0 x ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 30 ml/min.
• For kvinder, der ikke er postmenopausale (12 måneders amenoré) eller kirurgisk sterile (fravær af æggestokke og/eller livmoder): aftale om at bruge to passende præventionsmetoder, herunder mindst én metode med en fejlrate på ≥ 1 % om året
• Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)
• Seksuelt aktive fertile forsøgspersoner og deres partnere skal acceptere at bruge medicinsk accepterede præventionsmetoder (f.eks. barrieremetoder, herunder mandligt kondom, kvindeligt kondom eller mellemgulv med sæddræbende gel) i løbet af undersøgelsen og i 5 måneder efter den sidste dosis af studiebehandling for kvinder og 7 måneder for mænd.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder må ikke være gravide ved screening. Kvinder i den fødedygtige alder defineres som præmenopausale kvinder, der er i stand til at blive gravide (dvs. kvinder, der har haft tegn på menstruation inden for de seneste 12 måneder, med undtagelse af dem, der er kirurgisk sterile som beskrevet ovenfor).

Kvinder, der har været amenoré i 12 eller flere måneder, anses dog stadig for at være i den fødedygtige alder, hvis amenoréen muligvis skyldes tidligere kemoterapi, antiøstrogener, lav kropsvægt, ovarieundertrykkelse eller andre årsager.

• Er i stand til at forstå og overholde protokolkravene og skal have underskrevet det informerede samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående behandling med et immunterapimiddel, herunder højdosis IL-2-, anti-CTLA-4-, anti-PD1- og anti-PD-L1-midler
• Forudgående behandling med cabozantinib til ikke-klarcellet RCC
• Modtagelse af enhver form for småmolekylær kinasehæmmer inden for 2 uger efter behandling.
• Modtagelse af enhver form for anti-cancer-antistof, cytotoksisk anticancer-terapi eller andre forsøgsmidler inden for 4 uger efter behandlingsstart
• Kendte maligniteter i hjernen eller rygmarven eller leptomeningeal sygdom
• Patienter, der har behov for smertestillende medicin, skal have et stabilt kur ved studiestart
• Systemisk behandling med kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednisonækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet. Inhalerede steroider og binyreerstatningssteroider > 10 mg dagligt prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af autoimmun sygdom
• Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere)
• Ukontrolleret hypercalcæmi (≥ 1,5 mmol/L ioniseret calcium eller Ca ≥ 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium ≥ ULN) eller symptomatisk hypercalcæmi, der kræver fortsat brug af bisphosphonatbehandling eller denosumab
• Diagnose af en anden malignitet inden for 2 år før første dosis af undersøgelsesbehandling, undtagen for overfladiske hudkræftformer eller lokaliserede, lavgradige tumorer, der anses for at være helbredt og ikke behandlet med systemisk terapi
• Gravide og ammende kvinder Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
• Anamnese med HIV-infektion
• Patienter med aktiv eller kronisk hepatitis B- eller hepatitis C-infektion
• Betydelig kardiovaskulær sygdom, såsom New York Heart Association hjertesygdom (klasse II eller derover), myokardieinfarkt inden for de foregående 6 måneder, ustabile arytmier, ustabil angina eller EF < 50 %
• Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 150 mm Hg systolisk eller > 100 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling
• Patienter med kendt koronararteriesygdom, kongestiv hjerteinsufficiens, der ikke opfylder ovenstående kriterier, skal være på et stabilt medicinsk regime, der er optimeret efter den behandlende læges vurdering, i samråd med en kardiolog, hvis det er relevant
• Større operation (f.eks. GI-operation, fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 8 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Fuldstændig sårheling fra større operation skal være sket 1 måned før første dosis og fra mindre operation (f.eks. simpel excision, biopsi, tandudtrækning) mindst 10 dage før første dosis. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede
• Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før cyklus 1, dag 1
• Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før cyklus 1, dag 1
• Tegn på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering)
• Kliniske tegn eller symptomer på gastrointestinal obstruktion eller behov for rutinemæssig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring
• Bevis på abdominal fri luft, der ikke kan forklares ved paracentese eller nyligt kirurgisk indgreb
• Patienter med en anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før studieindskrivning

• Andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke sikker undersøgelsesdeltagelse

  • Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud
  • Ukompenseret/symptomatisk hypothyroidisme
  • Moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C)
• Korrigeret QT-interval beregnet ved Frederica-formlen (QTcF) > 500 ms pr. elFectrocardiogram (EKG) inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling Bemærk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolut værdi > 500 ms, to yderligere EKG'er med intervaller 3 minutter skal udføres inden for 30 minutter efter det indledende EKG, og gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF vil blive brugt til at bestemme egnethed
• Manglende evne til at sluge tabletter eller kapsler
• Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringerne
• Patienter med en historie med manglende overholdelse af medicinske regimer eller som anses for potentielt upålidelige eller ikke vil være i stand til at fuldføre hele undersøgelsen

• Samtidig antikoagulering med coumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhæmmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hæmmer betrixaban eller trombocythæmmere (f.eks. clopidogrel). Tilladte antikoagulantia er følgende:

  • Lavdosis aspirin til cardiobeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) er tilladt
  • Lavdosis hepariner med lav molekylvægt (LMWH) er tilladt
  • Terapeutiske doser af LMWH eller antikoagulering med direkte faktor Xa-hæmmere rivaroxaban, edoxaban eller apixaban tilladt hos forsøgspersoner uden kendte hjernemetastaser, som er på en stabil dosis af LMWH i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandling, og som ikke har haft nogen klinisk betydelige hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregimet eller tumoren
• Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmoptyse på > 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 12 uger før første dosis
• Kaviterende lungelæsioner eller kendt manifestation af endotracheal eller endobronchial sygdom
• Individet har en tumor, der invaderer eller omslutter nogen større blodkar
• Forsøgspersonen har tegn på tumor, der invaderer mave-tarmkanalen (esophagus, mave, tynd- eller tyktarm, endetarm eller anus), eller tegn på endotracheal eller endobronchial tumor inden for 28 dage før den første dosis af cabozantinib
• Ukontrolleret hypertension (>150 mmHg systolisk eller > 100 mmHg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling)
• Strålebehandling for knoglemetastaser inden for 2 uger, enhver anden strålebehandling inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Systemisk behandling med radionuklider inden for 6 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling er ikke kvalificerede. Stråling til palliation er tilladt ved undersøgelse.