A nivolumab és a kabozantinib kombinációjának vizsgálata nem tiszta sejtes vesesejtes karcinómában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Aláírt és keltezve, az IRB által jóváhagyott tájékozott hozzájárulási űrlap
• Patológiás vagy szövettanilag igazolt, nem reszekálható előrehaladott vagy metasztatikus nccRCC
• 0 vagy 1 korábbi szisztémás terápia, beleértve az adjuváns kezelést is
• Reprezentatív formalinnal fixált, paraffinba ágyazott tumorminta vagy frissen fagyasztott szövetminta elérhetősége, amely lehetővé teszi az RCC végleges diagnosztizálását, a kapcsolódó patológiai jelentés kíséretében. A minták az elsődleges daganat sebészeti reszekciójával vagy biopsziájával, vagy biopsziával vagy áttétes lézió reszekciójával vehetők.
• Mérhető betegség, a RECIST meghatározása szerint 1.1
• Életkor ≥18 év
• KPS ≥ 70
• A kiindulási értékre vagy ≤ 1. fokozatú CTCAE v4 helyreállás bármely korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásból, kivéve, ha a nemkívánatos események (AE(k)) klinikailag nem szignifikánsak és/vagy stabilak a szupportív kezelés során.

• Megfelelő hematológiai és végszervi funkció, amelyet az első vizsgálati kezelést megelőző 14 napon belül kapott következő laboratóriumi eredmények határoznak meg:

  • ANC ≥ 1500 sejt/μL (granulocita kolónia stimuláló faktor támogatása nélkül az 1. ciklust megelőző 2 héten belül, 1. nap)
  • WBC-szám ≥ 2500/μL és ≤ 15 000/μL G-CSF nélkül
  • Limfocitaszám ≥ 500/μL
  • Thrombocytaszám ≥100 000/μL (transzfúzió nélkül az 1. ciklust megelőző 2 héten belül, 1. nap)
  • Hemoglobin ≥9,0 g/dl (transzfúzió nélkül az 1. ciklust megelőző 2 héten belül, 1. nap)
• Alanin-aminotranszferáz (ALT), aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alkalikus foszfatáz (ALP) ≤ a normálérték felső határának (ULN) 3-szorosa. ALP ≤ 5 x ULN, ha a betegnek dokumentált csontmetasztázisai vannak.
• Szérum bilirubin ≤ 1,5 x ULN. Ismert Gilbert-kórban szenvedő betegek, akiknek a szérum bilirubinszintje ≤ a normálérték felső határának 3-szorosa, besorolhatók.
• Szérum albumin ≥ 2,8 g/dl
• Ismert Gilbert-kórban szenvedő betegek, akiknek a szérum bilirubinszintje ≤ a normálérték felső határának 3-szorosa, besorolhatók.
• INR és aPTT ≤ 1,3 x ULN • a vizsgálati kezelés első adagját követő 14 napon belül. Ez csak azokra a betegekre vonatkozik, akik nem kapnak terápiás véralvadásgátló kezelést; a terápiás véralvadásgátló kezelésben részesülő betegeknek stabil adagot kell kapniuk.
• Kreatinin ≤ 2,0 x ULN vagy számított kreatinin clearance ≥ 30 ml/perc
• Nem posztmenopauzás (12 hónapos amenorrhoea) vagy műtétileg steril (petefészkek és/vagy méh hiánya) nők esetében: beleegyezzenek két megfelelő fogamzásgátlási módszer alkalmazásába, beleértve legalább egy olyan módszert, amelynek sikertelenségi aránya ≥ 1% évente
• A vizelet fehérje/kreatinin aránya (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)
• A szexuálisan aktív, termékeny alanyoknak és partnereiknek meg kell állapodniuk abban, hogy orvosilag elfogadott fogamzásgátlási módszereket (pl. barrier-módszereket, beleértve a férfi óvszert, a női óvszert vagy a spermicid géllel ellátott rekeszizom) alkalmaznak a vizsgálat ideje alatt és az utolsó adag beadását követően 5 hónapig. vizsgálati kezelés nőknél és 7 hónapos férfiaknál.
• Fogamzóképes korú női alanyok nem lehetnek terhesek a szűréskor. A fogamzóképes korú nők a menopauza előtti nők, akik képesek teherbe esni (azaz olyan nők, akiknek az elmúlt 12 hónapban bármilyen bizonyítéka volt a menstruációra, kivéve azokat, akik a fent leírtak szerint műtétileg sterilek).

Mindazonáltal a 12 vagy több hónapja amenorrhoeás nők továbbra is fogamzóképesnek minősülnek, ha az amenorrhoeát valószínűleg korábbi kemoterápia, antiösztrogének, alacsony testsúly, petefészek-szuppresszió vagy egyéb okok okozzák.

• Képes megérteni és betartani a protokoll követelményeit, és alá kell írnia a beleegyező nyilatkozatot.

Kizárási kritériumok:

• Előzetes kezelés immunterápiás szerrel, beleértve a nagy dózisú IL-2, anti-CTLA-4, anti-PD1 és anti-PD-L1 szereket
• Előzetes kabozantinib kezelés nem tiszta sejtes RCC esetén
• Bármilyen típusú kis molekulájú kináz inhibitor átvétele a kezelést követő 2 héten belül.
• Bármilyen típusú rákellenes antitest, citotoxikus rákellenes terápia vagy bármely más vizsgálati szer kézhezvétele a kezelés megkezdését követő 4 héten belül
• Az agy vagy a gerincvelő ismert rosszindulatú daganatai vagy leptomeningeális betegség
• A fájdalomcsillapításra szoruló betegeknek a vizsgálatba való belépéskor stabil kezelési rendet kell alkalmazniuk
• Szisztémás kezelés kortikoszteroidokkal (>10 mg napi prednizon ekvivalens) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 14 napon belül. Inhalációs szteroidok és mellékvese-pótló szteroidok > 10 mg napi prednizon ekvivalens megengedett autoimmun betegség hiányában
• Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ascites, amely ismétlődő vízelvezetést igényel (havonta egyszer vagy gyakrabban)
• Nem kontrollált hiperkalcémia (≥ 1,5 mmol/l ionizált kalcium vagy Ca ≥ 12 mg/dl vagy korrigált szérumkalcium ≥ ULN) vagy tüneti hiperkalcémia, amely folyamatos biszfoszfonát- vagy denosumab-kezelést igényel
• Más rosszindulatú daganat diagnosztizálása a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 éven belül, kivéve a felületes bőrrákokat vagy a gyógyultnak ítélt, szisztémás terápiával nem kezelt lokalizált, alacsony fokú daganatokat
• Terhes és szoptató nők Súlyos allergiás, anafilaxiás vagy egyéb túlérzékenységi reakciók a kórtörténetében kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben
• HIV-fertőzés története
• Aktív vagy krónikus hepatitis B vagy hepatitis C fertőzésben szenvedő betegek
• Jelentős szív- és érrendszeri betegségek, mint például a New York Heart Association szívbetegsége (II. osztályú vagy magasabb), szívinfarktus az elmúlt 6 hónapban, instabil aritmiák, instabil angina vagy EF < 50%
• Kontrollálatlan hipertónia: tartós vérnyomás (BP) > 150 Hgmm szisztolés vagy > 100 Hgmm diasztolés az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére
• Az ismert koszorúér-betegségben, pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknek, akik nem felelnek meg a fenti kritériumoknak, stabil, a kezelőorvos véleménye szerint optimalizált gyógykezelésen kell részt venniük, adott esetben kardiológussal egyeztetve.
• Nagy műtét (pl. GI műtét, agyi metasztázis eltávolítása vagy biopszia) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 8 héten belül. A nagyobb műtétek teljes sebgyógyulása az első adag előtt 1 hónappal, a kisebb műtétek (pl. egyszerű kimetszés, biopszia, foghúzás) pedig legalább 10 nappal az első adag előtt be kell, hogy gyógyuljon. Azok az alanyok, akiknél a korábbi műtétből származó, klinikailag jelentős szövődmények jelentkeztek, nem vehetők igénybe
• A kórtörténetben szereplő stroke vagy átmeneti ischaemiás roham az 1. ciklus 1. napját megelőző 6 hónapon belül
• Jelentős érbetegség (pl. műtéti javítást igénylő aorta aneurizma vagy közelmúltban fellépő perifériás artériás trombózis) az 1. ciklust megelőző 6 hónapon belül, 1. nap
• Vérzéses diathesis vagy jelentős koagulopátia bizonyítéka (terápiás véralvadásgátló hiányában)
• A gyomor-bélrendszeri elzáródás vagy a rutin parenterális hidratálás, parenterális táplálás vagy szondás táplálás szükségességének klinikai jelei vagy tünetei
• A hasüreg szabad levegőjének bizonyítéka, amely nem magyarázható paracentézissel vagy a közelmúltban végzett műtéti eljárással
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében hasi sipoly, gyomor-bélrendszeri perforáció vagy intraabdominális tályog szerepelt a vizsgálatba való felvételt megelőző 6 hónapon belül

• Egyéb klinikailag jelentős rendellenességek, amelyek kizárják a biztonságos vizsgálatban való részvételt

  • Súlyos, nem gyógyuló seb/fekély/csonttörés
  • Kompenzálatlan/tünetekkel járó hypothyreosis
  • Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás (Child-Pugh B vagy C)
• A Frederica képlettel kiszámított korrigált QT-intervallum (QTcF) > 500 ms/elektrokardiogram (EKG) a vizsgálati kezelés első adagja előtti 28 napon belül Megjegyzés: Ha egyetlen EKG QTcF értéket mutat > 500 ms abszolút értékkel, akkor két további EKG időközönként körülbelül 3 percet kell elvégezni a kezdeti EKG után 30 percen belül, és ennek a három egymást követő QTcF-eredménynek az átlagát kell használni a jogosultság meghatározásához.
• A tabletták vagy kapszulák lenyelésének képtelensége
• Korábban azonosított allergia vagy túlérzékenység a vizsgálati kezelési készítmények összetevőivel szemben
• Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében nem tartották be az orvosi kezelési rendet, vagy akiket potenciálisan megbízhatatlannak tartanak, vagy akik nem tudják befejezni a teljes vizsgálatot

• Egyidejű véralvadásgátló szerek kumarin szerek (például warfarin), direkt trombin inhibitorok (pl. dabigatran), direkt Xa faktor inhibitor betrixaban vagy thrombocyta-inhibitorok (például klopidogrél). A megengedett antikoagulánsok a következők:

  • Alacsony dózisú aszpirin a szív védelmére (a vonatkozó helyi irányelvek szerint) megengedett
  • Kis dózisú kis molekulatömegű heparinok (LMWH) megengedettek
  • Terápiás dózisú LMWH vagy véralvadásgátló direkt Xa faktor inhibitorokkal, rivaroxabannal, edoxabannal vagy apixabannal engedélyezett agyi áttétekkel nem rendelkező alanyoknál, akik stabil LMWH dózisban részesülnek legalább 1 hétig a vizsgálati kezelés első adagja előtt, és akiknél klinikailag nem volt jelentős vérzéses szövődmények az antikoaguláns kezelésből vagy a daganatból
• Klinikailag jelentős haematuria, haematemesis vagy hemoptysis > 0,5 teáskanál (2,5 ml) vörösvérben, vagy egyéb jelentős vérzés (pl. tüdővérzés) a kórtörténetben az első adag előtti 12 héten belül
• Kavitáló tüdőlézió(k) vagy ismert endotracheális vagy endobronchiális betegség manifesztációja
• Az alanynak daganata van, amely megtámadja vagy beburkolja a nagyobb vérereket
• Az alanynak bizonyítéka van a gyomor-bél traktusba (nyelőcsőbe, gyomorba, vékony- vagy vastagbélbe, végbélbe vagy végbélnyílásba) behatoló daganatra, vagy endotracheális vagy endobronchiális daganatra a kabozantinib első adagja előtt 28 napon belül.
• Nem kontrollált magas vérnyomás (>150 Hgmm szisztolés vagy > 100 Hgmm diasztolés az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére)
• Csontáttétek sugárkezelése 2 héten belül, bármely más sugárterápia a vizsgálati kezelés első adagja előtt 4 héten belül. Szisztémás kezelés radionuklidokkal a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 héten belül. Azok az alanyok, akiknek a korábbi sugárkezelésből származó, klinikailag jelentős szövődményei vannak, nem vehetők igénybe. A vizsgálat során a palliációt célzó sugárzás megengedett.