Une étude sur le nivolumab en association avec le cabozantinib chez des patients atteints d'un carcinome rénal non à cellules claires

Critère d'intégration:

• Formulaire de consentement éclairé signé et daté et approuvé par la CISR
• NccRCC avancé ou métastatique non résécable pathologique ou histologiquement confirmé
• 0 ou 1 traitements systémiques antérieurs, y compris le traitement en situation adjuvante
• Disponibilité d'un échantillon représentatif de tumeur fixé au formol et inclus en paraffine ou d'un échantillon de tissu frais congelé qui permet le diagnostic définitif de RCC, accompagné d'un rapport de pathologie associé. Les échantillons peuvent être prélevés par résection chirurgicale ou biopsie de la tumeur primaire ou biopsie ou résection d'une lésion métastatique.
• Maladie mesurable, telle que définie par RECIST 1.1
• Âge ≥18 ans
• KPS ≥ 70
• Récupération à la ligne de base ou ≤ Grade 1 CTCAE v4 des toxicités liées à des traitements antérieurs, à moins que les événements indésirables (EI) ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables avec un traitement de soutien.

• Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude :

  • ANC ≥ 1 500 cellules/μL (sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1)
  • Nombre de globules blancs ≥ 2500/μL et ≤ 15 000/μL sans G-CSF
  • Nombre de lymphocytes ≥ 500/μL
  • Numération plaquettaire ≥ 100 000/μL (sans transfusion dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1)
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (sans transfusion dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1)
• Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 3 x limite supérieure de la normale (LSN). ALP ≤ 5 x LSN si le patient a des métastases osseuses documentées.
• Bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN . Les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubine sérique ≤ 3 x LSN peuvent être inclus.
• Albumine sérique ≥ 2,8 g/dl
• Les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubine sérique ≤ 3 x LSN peuvent être inclus.
• INR et aPTT ≤ 1,3 x LSN • dans les 14 jours suivant la première dose du traitement à l'étude. Cela s'applique uniquement aux patients qui ne reçoivent pas d'anticoagulation thérapeutique ; les patients recevant une anticoagulation thérapeutique doivent recevoir une dose stable.
• Créatinine ≤ 2,0 x LSN ou clairance calculée de la créatinine ≥ 30 ml/min
• Pour les femmes non ménopausées (12 mois d'aménorrhée) ou stériles chirurgicalement (absence d'ovaires et/ou d'utérus) : accord pour utiliser deux méthodes de contraception adéquates, dont au moins une méthode avec un taux d'échec ≥ 1 % par an
• Rapport protéines urinaires/créatinine (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)
• Les sujets fertiles sexuellement actifs et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception médicalement acceptées (p. traitement de l'étude pour les femmes et 7 mois pour les hommes.
• Les sujets féminins en âge de procréer ne doivent pas être enceintes au moment du dépistage. Les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes préménopausées capables de devenir enceintes (c'est-à-dire des femmes qui ont eu des règles au cours des 12 derniers mois, à l'exception de celles qui sont chirurgicalement stériles comme décrit ci-dessus).

Cependant, les femmes qui ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus sont toujours considérées comme en âge de procréer si l'aménorrhée est peut-être due à une chimiothérapie antérieure, à des anti-œstrogènes, à un faible poids corporel, à une suppression ovarienne ou à d'autres raisons.

• Capable de comprendre et de respecter les exigences du protocole et doit avoir signé le document de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur avec un agent d'immunothérapie comprenant des agents à forte dose d'IL-2, anti-CTLA-4, anti-PD1 et anti-PD-L1
• Traitement antérieur par cabozantinib pour RCC à cellules non claires
• Réception de tout type d'inhibiteur de kinase à petite molécule dans les 2 semaines suivant le traitement.
• Réception de tout type d'anticorps anticancéreux, de thérapie anticancéreuse cytotoxique ou de tout autre agent expérimental dans les 4 semaines suivant le début du traitement
• Malignités connues du cerveau ou de la moelle épinière ou maladie leptoméningée
• Les patients nécessitant des analgésiques doivent suivre un régime stable à l'entrée dans l'étude
• Traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés et les stéroïdes de remplacement des surrénales > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune
• Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment)
• Hypercalcémie non contrôlée (≥ 1,5 mmol/L de calcium ionisé ou Ca ≥ 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé ≥ LSN) ou hypercalcémie symptomatique nécessitant l'utilisation continue d'un traitement par bisphosphonates ou de denosumab
• Diagnostic d'une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant la première dose du traitement à l'étude, à l'exception des cancers cutanés superficiels ou des tumeurs localisées de bas grade considérées comme guéries et non traitées par un traitement systémique
• Femmes enceintes et allaitantes Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
• Antécédents d'infection par le VIH
• Patients atteints d'hépatite B ou d'hépatite C active ou chronique
• Maladie cardiovasculaire importante, telle qu'une maladie cardiaque de la New York Heart Association (classe II ou supérieure), infarctus du myocarde au cours des 6 mois précédents, arythmies instables, angor instable ou FE < 50 %
• Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 150 mm Hg systolique ou > 100 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal
• Les patients atteints d'une maladie coronarienne connue, d'une insuffisance cardiaque congestive ne répondant pas aux critères ci-dessus doivent suivre un régime médical stable et optimisé de l'avis du médecin traitant, en consultation avec un cardiologue le cas échéant
• Chirurgie majeure (par exemple, chirurgie gastro-intestinale, ablation ou biopsie de métastases cérébrales) dans les 8 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. La cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure doit avoir eu lieu 1 mois avant la première dose et lors d'une intervention chirurgicale mineure (p. ex., excision simple, biopsie, extraction dentaire) au moins 10 jours avant la première dose. Les sujets présentant des complications en cours cliniquement pertinentes d'une chirurgie antérieure ne sont pas éligibles
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant le cycle 1, jour 1
• Maladie vasculaire significative (par exemple, anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant le cycle 1, jour 1
• Signe de diathèse hémorragique ou de coagulopathie importante (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique)
• Signes ou symptômes cliniques d'obstruction gastro-intestinale ou nécessité d'une hydratation parentérale de routine, d'une nutrition parentérale ou d'une alimentation par sonde
• Preuve d'air libre abdominal non expliquée par une paracentèse ou une intervention chirurgicale récente
• Patients ayant des antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude

• Autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient une participation sûre à l'étude

  • Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas
  • Hypothyroïdie non compensée/symptomatique
  • Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C)
• Intervalle QT corrigé calculé par la formule Frederica (QTcF) > 500 ms par elFectrocardiogramme (ECG) dans les 28 jours avant la première dose du traitement à l'étude d'environ 3 min doit être effectué dans les 30 min après l'ECG initial, et la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF sera utilisée pour déterminer l'éligibilité
• Incapacité à avaler des comprimés ou des gélules
• Allergie ou hypersensibilité précédemment identifiée aux composants des formulations de traitement à l'étude
• Patients ayant des antécédents de non-conformité aux régimes médicaux ou qui sont considérés comme potentiellement peu fiables ou qui ne seront pas en mesure de terminer l'intégralité de l'étude

• Anticoagulation concomitante avec des agents coumariniques (p. ex. warfarine), des inhibiteurs directs de la thrombine (p. ex. dabigatran), un inhibiteur direct du facteur Xa betrixaban ou des inhibiteurs plaquettaires (p. ex. clopidogrel). Les anticoagulants autorisés sont les suivants :

  • L'aspirine à faible dose pour la protection cardio (selon les directives locales applicables) est autorisée
  • Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose sont autorisées
  • Doses thérapeutiques d'HBPM ou d'anticoagulation avec les inhibiteurs directs du facteur Xa rivaroxaban, edoxaban ou apixaban autorisées chez les sujets sans métastases cérébrales connues qui reçoivent une dose stable d'HBPM pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude, et qui n'ont eu aucun complications hémorragiques importantes du régime d'anticoagulation ou de la tumeur
• Hématurie, hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative de > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou autre antécédent de saignement important (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 12 semaines précédant la première dose
• Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ou manifestation connue de maladie endotrachéale ou endobronchique
• Le sujet a une tumeur envahissant ou enveloppant les principaux vaisseaux sanguins
• Le sujet présente des signes de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal (œsophage, estomac, petit ou gros intestin, rectum ou anus), ou tout signe de tumeur endotrachéale ou endobronchique dans les 28 jours précédant la première dose de cabozantinib
• Hypertension non contrôlée (> 150 mmHg systolique ou > 100 mmHg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal)
• Radiothérapie pour les métastases osseuses dans les 2 semaines, toute autre radiothérapie dans les 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude. Traitement systémique avec des radionucléides dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles. L'irradiation pour les soins palliatifs est admissible sur étude.