Studie nivolumabu v kombinaci s kabozantinibem u pacientů s nejasnobuněčným renálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný a datovaný formulář informovaného souhlasu schválený IRB
• Patologický nebo histologicky potvrzený neresekabilní pokročilý nebo metastatický nccRCC
• 0 nebo 1 předchozí systémová terapie, včetně léčby v adjuvantní léčbě
• Dostupnost reprezentativního vzorku nádoru fixovaného ve formalínu, zalitého v parafínu nebo čerstvého zmrazeného vzorku tkáně, který umožňuje definitivní diagnózu RCC, spolu s přidruženou patologickou zprávou. Vzorky lze odebrat chirurgickou resekcí nebo biopsií primárního nádoru nebo biopsií či resekcí metastatické léze.
• Měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST 1.1
• Věk ≥18 let
• KPS ≥ 70
• Zotavení na výchozí hodnotu nebo ≤ 1. stupeň CTCAE v4 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou nežádoucí účinky (AE) klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě.

• Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 14 dnů před první léčbou ve studii:

  • ANC ≥ 1500 buněk/μl (bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1)
  • Počet bílých krvinek ≥ 2500/μl a ≤ 15 000/μl bez G-CSF
  • Počet lymfocytů ≥ 500/μL
  • Počet krevních destiček ≥100 000/μl (bez transfuze během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1)
  • Hemoglobin ≥9,0 g/dl (bez transfuze během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1)
• Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 3 x horní hranice normy (ULN). ALP ≤ 5 x ULN, pokud má pacient zdokumentované kostní metastázy.
• Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN. Mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru ≤ 3 x ULN.
• Sérový albumin ≥ 2,8 g/dl
• Mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru ≤ 3 x ULN.
• INR a aPTT ≤ 1,3 x ULN • do 14 dnů od první dávky studijní léčby. To platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti užívající terapeutickou antikoagulaci by měli mít stabilní dávku.
• Kreatinin ≤ 2,0 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 30 ml/min
• Ženy, které nejsou postmenopauzální (12 měsíců amenorea) nebo chirurgicky sterilní (absence vaječníků a/nebo dělohy): souhlas s používáním dvou adekvátních metod antikoncepce, včetně alespoň jedné metody s mírou selhání ≥ 1 % ročně
• Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)
• Sexuálně aktivní fertilní subjekty a jejich partneři musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných metod antikoncepce (např. bariérových metod, včetně mužského kondomu, ženského kondomu nebo bránice se spermicidním gelem) v průběhu studie a po dobu 5 měsíců po poslední dávce studijní léčba pro ženy a 7 měsíců pro muže.
• Ženy ve fertilním věku nesmí být při screeningu těhotné. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako premenopauzální ženy schopné otěhotnět (tj. ženy, které měly v posledních 12 měsících známky menstruace, s výjimkou těch, které jsou chirurgicky sterilní, jak je popsáno výše).

Ženy, které trpí amenoreou 12 nebo více měsíců, jsou však stále považovány za ženy ve fertilním věku, pokud je amenorea pravděpodobně způsobena předchozí chemoterapií, antiestrogeny, nízkou tělesnou hmotností, ovariální supresí nebo jinými důvody.

• Schopný porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je a musí mít podepsaný dokument informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba imunoterapeutickou látkou zahrnující vysokou dávku IL-2, anti-CTLA-4, anti-PD1 a anti-PD-L1 látek
• Předchozí léčba cabozantinibem pro nejasnobuněčný RCC
• Příjem jakéhokoli typu inhibitoru kinázy s malou molekulou do 2 týdnů léčby.
• Příjem jakéhokoli typu protinádorové protilátky, cytotoxické protinádorové terapie nebo jakýchkoli jiných zkoumaných látek do 4 týdnů od zahájení léčby
• Známé malignity mozku nebo míchy nebo leptomeningeální onemocnění
• Pacienti vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim
• Systémová léčba kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů před první dávkou studovaného léku. Inhalační steroidy a adrenální substituční steroidy > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny při absenci autoimunitního onemocnění
• Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji)
• Nekontrolovaná hyperkalcémie (≥ 1,5 mmol/l ionizovaného vápníku nebo Ca ≥ 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník ≥ ULN) nebo symptomatická hyperkalcémie vyžadující pokračování v léčbě bisfosfonáty nebo denosumabem
• Diagnóza jiného zhoubného nádoru během 2 let před první dávkou studijní léčby, s výjimkou povrchových zhoubných nádorů kůže nebo lokalizovaných nádorů nízkého stupně, které jsou považovány za vyléčené a neléčené systémovou terapií
• Těhotné a kojící ženy Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze
• Infekce HIV v anamnéze
• Pacienti s aktivní nebo chronickou infekcí hepatitidy B nebo hepatitidy C
• Významné kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční onemocnění New York Heart Association (třída II nebo vyšší), infarkt myokardu během předchozích 6 měsíců, nestabilní arytmie, nestabilní angina pectoris nebo EF < 50 %
• Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (BP) > 150 mm Hg systolický nebo > 100 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě
• Pacienti se známým onemocněním koronárních tepen, městnavým srdečním selháním, které nesplňují výše uvedená kritéria, musí být na stabilním léčebném režimu, který je podle názoru ošetřujícího lékaře optimalizován, případně po konzultaci s kardiologem.
• Velký chirurgický zákrok (např. operace GI, odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) během 8 týdnů před první dávkou studijní léčby. Úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku musí proběhnout 1 měsíc před první dávkou a po menším chirurgickém zákroku (např. jednoduchá excize, biopsie, extrakce zubu) alespoň 10 dní před první dávkou. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné
• Anamnéza mrtvice nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před cyklem 1, dnem 1
• Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) během 6 měsíců před cyklem 1, dnem 1
• Důkaz krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace)
• Klinické známky nebo příznaky gastrointestinální obstrukce nebo požadavek na rutinní parenterální hydrataci, parenterální výživu nebo sondovou výživu
• Důkaz volného vzduchu v břiše není vysvětlen paracentézou nebo nedávným chirurgickým zákrokem
• Pacienti s anamnézou abdominální píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 6 měsíců před zařazením do studie

• Jiné klinicky významné poruchy, které by vylučovaly bezpečnou účast ve studii

  • Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti
  • Nekompenzovaná/symptomatická hypotyreóza
  • Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C)
• Opravený interval QT vypočítaný podle Fredericova vzorce (QTcF) > 500 ms na elFectrokardiogram (EKG) během 28 dnů před první dávkou studijní léčby Poznámka: Pokud jediné EKG ukazuje QTcF s absolutní hodnotou > 500 ms, dvě další EKG v intervalech přibližně 3 minuty musí být provedeno do 30 minut po úvodním EKG a ke stanovení způsobilosti se použije průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF
• Neschopnost spolknout tablety nebo kapsle
• Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky studijních léčebných přípravků
• Pacienti s anamnézou nedodržování léčebných režimů nebo kteří jsou považováni za potenciálně nespolehlivé nebo nebudou schopni dokončit celou studii

• Současná antikoagulace s kumarinovými činidly (např. warfarin), přímými inhibitory trombinu (např. dabigatran), přímým inhibitorem faktoru Xa betrixabanem nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrelem). Povolené antikoagulancia jsou následující:

  • Nízká dávka aspirinu pro kardio ochranu (podle místních platných směrnic) je povolena
  • Nízkodávkové hepariny s nízkou molekulovou hmotností (LMWH) jsou povoleny
  • Terapeutické dávky LMWH nebo antikoagulace s přímými inhibitory faktoru Xa rivaroxabanem, edoxabanem nebo apixabanem povolené u subjektů bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce LMWH po dobu alespoň 1 týdne před první dávkou studijní léčby a kteří neměli klinicky žádné významné hemoragické komplikace z antikoagulačního režimu nebo nádoru
• Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiná anamnéza významného krvácení (např. plicní krvácení) během 12 týdnů před první dávkou
• Kavitující plicní léze nebo známý projev endotracheálního nebo endobronchiálního onemocnění
• Subjekt má nádor napadající nebo obklopující jakékoli hlavní krevní cévy
• Subjekt má známky nádoru napadajícího GI trakt (jícen, žaludek, tenké nebo tlusté střevo, konečník nebo řitní otvor) nebo jakékoli známky endotracheálního nebo endobronchiálního nádoru během 28 dnů před první dávkou cabozantinibu
• Nekontrolovaná hypertenze (>150 mmHg systolický nebo > 100 mmHg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě)
• Radiační terapie pro kostní metastázy během 2 týdnů, jakákoli jiná radiační terapie během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Systémová léčba radionuklidy během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou vhodné. Při studiu je přípustné záření pro paliaci.