Badanie niwolumabu w skojarzeniu z kabozantynibem u pacjentów z niejasnokomórkowym rakiem nerkowokomórkowym

Kryteria przyjęcia:

• Podpisany i opatrzony datą formularz świadomej zgody zatwierdzony przez IRB
• Patologiczny lub potwierdzony histologicznie nieoperacyjny zaawansowany lub przerzutowy nccRCC
• 0 lub 1 wcześniejsze terapie systemowe, w tym leczenie uzupełniające
• Dostępność reprezentatywnej próbki guza utrwalonej w formalinie, zatopionej w parafinie lub świeżo zamrożonej próbki tkanki, która umożliwia ostateczne rozpoznanie RCC, wraz z towarzyszącym raportem histopatologicznym. Próbki można pobrać przez chirurgiczną resekcję lub biopsję guza pierwotnego lub biopsję lub resekcję zmiany przerzutowej.
• Mierzalna choroba, zgodnie z definicją RECIST 1.1
• Wiek ≥18 lat
• KPS ≥ 70
• Powrót do stanu wyjściowego lub stopnia ≤ 1 CTCAE v4 z toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane (AE) są klinicznie nieistotne i/lub stabilne podczas leczenia wspomagającego.

• Odpowiednia czynność hematologiczna i końcowa narządów, zdefiniowana na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 14 dni przed pierwszym badanym leczeniem:

  • ANC ≥ 1500 komórek/μl (bez czynnika wzrostu kolonii granulocytów w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1)
  • Liczba WBC ≥ 2500/μl i ≤ 15 000/μl bez G-CSF
  • Liczba limfocytów ≥ 500/μl
  • Liczba płytek krwi ≥100 000/μl (bez transfuzji w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1)
  • Hemoglobina ≥9,0 g/dl (bez transfuzji w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1)
• Aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 3 x górna granica normy (GGN). ALP ≤ 5 x GGN, jeśli pacjent ma udokumentowane przerzuty do kości.
• Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN . Pacjenci ze stwierdzoną chorobą Gilberta, u których poziom bilirubiny w surowicy wynosi ≤ 3 x GGN, mogą zostać włączeni do badania.
• Albumina w surowicy ≥ 2,8 g/dl
• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą Gilberta, u których poziom bilirubiny w surowicy wynosi ≤ 3 x GGN, mogą zostać włączeni do badania.
• INR i aPTT ≤ 1,3 x ULN • w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanego leku. Dotyczy to wyłącznie pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe powinni przyjmować stabilną dawkę.
• Kreatynina ≤ 2,0 x GGN lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min
• Dla kobiet, które nie są po menopauzie (12 miesięcy braku miesiączki) lub nie są sterylne chirurgicznie (brak jajników i/lub macicy): zgoda na stosowanie dwóch odpowiednich metod antykoncepcji, w tym co najmniej jednej metody o wskaźniku niepowodzenia ≥ 1% rocznie
• Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)
• Aktywne seksualnie płodne osoby i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych metod antykoncepcji (np. metod mechanicznych, w tym prezerwatywy dla mężczyzn, prezerwatyw dla kobiet lub krążków z żelem plemnikobójczym) w trakcie badania i przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badany lek dla kobiet i 7 miesięcy dla mężczyzn.
• Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży podczas badania przesiewowego. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety przed menopauzą zdolne do zajścia w ciążę (tj. kobiety, które miały jakiekolwiek objawy miesiączki w ciągu ostatnich 12 miesięcy, z wyjątkiem tych, które są chirurgicznie bezpłodne, jak opisano powyżej).

Jednak kobiety, które nie miały miesiączki przez 12 lub więcej miesięcy, są nadal uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli brak miesiączki jest prawdopodobnie spowodowany wcześniejszą chemioterapią, antyestrogenami, niską masą ciała, supresją jajników lub innymi przyczynami.

• Zdolny do zrozumienia i przestrzegania wymagań protokołu oraz musi mieć podpisany dokument świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie środkiem immunoterapeutycznym, w tym wysokimi dawkami IL-2, anty-CTLA-4, anty-PD1 i anty-PD-L1
• Wcześniejsze leczenie kabozantynibem z powodu niejasnokomórkowego RCC
• Otrzymanie dowolnego typu drobnocząsteczkowego inhibitora kinazy w ciągu 2 tygodni leczenia.
• Otrzymanie dowolnego rodzaju przeciwciała przeciwnowotworowego, cytotoksycznej terapii przeciwnowotworowej lub jakichkolwiek innych badanych środków w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia
• Znane nowotwory mózgu lub rdzenia kręgowego lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych
• Pacjenci wymagający leków przeciwbólowych muszą stosować stały schemat leczenia w momencie włączenia do badania
• Ogólnoustrojowe leczenie kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Steroidy wziewne i kortykosteroidy zastępujące nadnercza > 10 mg równoważnika prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku choroby autoimmunologicznej
• Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych procedur drenażu (raz w miesiącu lub częściej)
• Niekontrolowana hiperkalcemia (≥ 1,5 mmol/l wapnia zjonizowanego lub Ca ≥ 12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy ≥ GGN) lub hiperkalcemia objawowa wymagająca dalszego leczenia bisfosfonianami lub denosumabem
• Rozpoznanie innego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem powierzchownych raków skóry lub zlokalizowanych guzów o niskim stopniu złośliwości uznanych za wyleczone i nieleczonych terapią ogólnoustrojową
• Kobiety w ciąży i karmiące piersią Ciężkie reakcje alergiczne, anafilaktyczne lub inne reakcje nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne w wywiadzie
• Historia zakażenia wirusem HIV
• Pacjenci z czynnym lub przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C
• Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak choroba serca według New York Heart Association (klasa II lub wyższa), zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilne zaburzenia rytmu serca, niestabilna dusznica bolesna lub EF < 50%
• Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 150 mm Hg skurczowe lub > 100 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego
• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą niedokrwienną serca, zastoinową niewydolnością serca niespełniającą powyższych kryteriów muszą być objęci stabilnym schematem leczenia, który jest zoptymalizowany w opinii lekarza prowadzącego, w razie potrzeby po konsultacji z kardiologiem
• Poważna operacja (np. operacja przewodu pokarmowego, usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 8 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Całkowite wygojenie rany po dużym zabiegu chirurgicznym musi nastąpić na 1 miesiąc przed podaniem pierwszej dawki, a po drobnych zabiegach chirurgicznych (np. proste wycięcie, biopsja, ekstrakcja zęba) co najmniej 10 dni przed podaniem pierwszej dawki. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się
• Historia udaru lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu 6 miesięcy przed cyklem 1, dzień 1
• Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed cyklem 1, dzień 1
• Stwierdzenie skazy krwotocznej lub znacznej koagulopatii (przy braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego)
• Objawy kliniczne niedrożności przewodu pokarmowego lub konieczność rutynowego nawodnienia pozajelitowego, żywienia pozajelitowego lub karmienia przez sondę
• Obecność wolnego powietrza w jamie brzusznej nie została wyjaśniona przez paracentezę lub niedawny zabieg chirurgiczny
• Pacjenci z przetoką brzuszną, perforacją przewodu pokarmowego lub ropniem w jamie brzusznej w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania

• Inne istotne klinicznie zaburzenia, które wykluczałyby bezpieczny udział w badaniu

  • Poważna niegojąca się rana/wrzód/złamanie kości
  • Niewyrównana/objawowa niedoczynność tarczycy
  • Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (Child-Pugh B lub C)
• Skorygowany odstęp QT obliczony za pomocą wzoru Frederica (QTcF) > 500 ms na elFektrokardiogram (EKG) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku Uwaga: Jeśli pojedynczy EKG wykazuje QTcF o wartości bezwzględnej > 500 ms, należy wykonać dwa dodatkowe EKG w odstępach około 3 min należy wykonać w ciągu 30 min po wstępnym EKG, a średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF zostanie wykorzystana do określenia uprawnień
• Niemożność połknięcia tabletek lub kapsułek
• Wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki preparatów badanego leku
• Pacjenci z historią nieprzestrzegania zaleceń lekarskich lub uznani za potencjalnie niewiarygodnych lub niebędących w stanie ukończyć całego badania

• Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z pochodnymi kumaryny (np. warfaryna), bezpośrednimi inhibitorami trombiny (np. dabigatran), bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa betrixabanem lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrel). Dozwolone antykoagulanty to:

  • Dozwolone jest stosowanie małej dawki aspiryny w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi wytycznymi).
  • Dozwolone są małe dawki heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH).
  • Terapeutyczne dawki LMWH lub antykoagulacja bezpośrednimi inhibitorami czynnika Xa, riwaroksabanem, edoksabanem lub apiksabanem, dozwolone u pacjentów bez rozpoznanych przerzutów do mózgu, którzy otrzymują stabilną dawkę LMWH przez co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i którzy nie mieli klinicznie istotne powikłania krwotoczne ze schematu leczenia przeciwkrzepliwego lub guza
• Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne istotne krwawienia w wywiadzie (np. krwotok płucny) w ciągu 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki
• Kawitujące zmiany w płucach lub znane objawy choroby wewnątrztchawiczej lub wewnątrzoskrzelowej
• Pacjent ma guza naciekającego lub otaczającego jakiekolwiek większe naczynia krwionośne
• U pacjenta stwierdzono nowotwór naciekający przewód pokarmowy (przełyk, żołądek, jelito cienkie lub grube, odbytnicę lub odbyt) lub guz wewnątrztchawiczy lub wewnątrzoskrzelowy w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe >150 mmHg lub rozkurczowe >100 mmHg pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego)
• Radioterapia przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni, jakakolwiek inna radioterapia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Ogólnoustrojowe leczenie radionuklidami w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami wcześniejszej radioterapii nie kwalifikują się. Promieniowanie do leczenia paliatywnego jest dozwolone w badaniach.