Исследование ниволумаба в комбинации с кабозантинибом у пациентов с несветлоклеточным почечно-клеточным раком

Критерии включения:

• Подписанная и датированная форма информированного согласия, одобренная IRB
• Патологический или гистологически подтвержденный нерезектабельный распространенный или метастатический нзПКР
• 0 или 1 предшествующая системная терапия, включая адъювантную терапию
• Наличие репрезентативного фиксированного в формалине, залитого парафином образца опухоли или образца свежезамороженной ткани, который позволяет поставить окончательный диагноз ПКР, сопровождаемый отчетом о соответствующей патологии. Образцы могут быть собраны путем хирургической резекции или биопсии первичной опухоли или биопсии или резекции метастатического поражения.
• Поддающееся измерению заболевание, как определено в RECIST 1.1.
• Возраст ≥18 лет
• КПС ≥ 70
• Восстановление до исходного уровня или ≤ 1 степени CTCAE v4 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления (НЯ)) являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.

• Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими лабораторными результатами, полученными в течение 14 дней до первого исследуемого лечения:

  • ANC ≥ 1500 клеток/мкл (без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение 2 недель до цикла 1, день 1)
  • Количество лейкоцитов ≥ 2500/мкл и ≤ 15 000/мкл без Г-КСФ
  • Количество лимфоцитов ≥ 500/мкл
  • Количество тромбоцитов ≥100 000/мкл (без переливания в течение 2 недель до цикла 1, день 1)
  • Гемоглобин ≥9,0 г/дл (без переливания в течение 2 недель до цикла 1, день 1)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 3 x верхняя граница нормы (ВГН). ALP ≤ 5 x ULN, если у пациента есть документально подтвержденные метастазы в костях.
• Билирубин сыворотки ≤ 1,5 х ВГН. В исследование могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке ≤ 3 x ULN.
• Сывороточный альбумин ≥ 2,8 г/дл
• В исследование могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке ≤ 3 x ULN.
• МНО и АЧТВ ≤ 1,3 x ВГН • в течение 14 дней после приема первой дозы исследуемого препарата. Это относится только к пациентам, не получающим терапевтические антикоагулянты; пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, должны получать стабильную дозу.
• Креатинин ≤ 2,0 x ВГН или расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин
• Для женщин, не находящихся в постменопаузе (12 месяцев аменореи) или хирургически стерильных (отсутствие яичников и/или матки): согласие на использование двух адекватных методов контрацепции, включая как минимум один метод с частотой неудач ≥ 1% в год
• Соотношение белок/креатинин в моче (UPCR) ≤ 1 мг/мг (≤ 113,2 мг/ммоль)
• Сексуально активные фертильные субъекты и их партнеры должны дать согласие на использование приемлемых с медицинской точки зрения методов контрацепции (например, барьерных методов, включая мужской презерватив, женский презерватив или диафрагму со спермицидным гелем) в ходе исследования и в течение 5 месяцев после последней дозы препарата. исследование лечения для женщин и 7 месяцев для мужчин.
• Субъекты женского пола детородного возраста не должны быть беременны на момент скрининга. Женщины детородного возраста определяются как женщины в пременопаузе, способные забеременеть (т. е. женщины, у которых были какие-либо признаки менструации в течение последних 12 месяцев, за исключением тех, кто хирургически бесплоден, как описано выше).

Тем не менее, женщины с аменореей в течение 12 и более месяцев по-прежнему считаются способными к деторождению, если аменорея, возможно, вызвана предшествующей химиотерапией, приемом антиэстрогенов, низкой массой тела, угнетением функции яичников или другими причинами.

• Способен понимать и соблюдать требования протокола и должен подписать документ об информированном согласии.

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение иммунотерапевтическим агентом, включая высокие дозы IL-2, анти-CTLA-4, анти-PD1 и анти-PD-L1 агенты.
• Предварительное лечение кабозантинибом по поводу несветлоклеточного ПКР
• Прием любого низкомолекулярного ингибитора киназы в течение 2 недель лечения.
• Получение любого типа противораковых антител, цитотоксической противоопухолевой терапии или любых других исследуемых агентов в течение 4 недель после начала лечения.
• Известные злокачественные новообразования головного или спинного мозга или лептоменингеальные заболевания
• Пациенты, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, должны находиться на стабильном режиме при включении в исследование.
• Системное лечение кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизона в день) или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Ингаляционные стероиды и стероиды для замены надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день разрешены при отсутствии аутоиммунного заболевания.
• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще)
• Неконтролируемая гиперкальциемия (≥ 1,5 ммоль/л ионизированного кальция или Ca ≥ 12 мг/дл или скорректированный уровень кальция в сыворотке ≥ ВГН) или симптоматическая гиперкальциемия, требующая продолжения терапии бисфосфонатами или деносумабом
• Диагноз другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до первой дозы исследуемого препарата, за исключением поверхностного рака кожи или локализованных опухолей низкой степени злокачественности, считающихся вылеченными и не леченных системной терапией.
• Беременные и кормящие женщины Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе
• История ВИЧ-инфекции
• Пациенты с активным или хроническим гепатитом В или гепатитом С.
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как сердечное заболевание Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (класс II или выше), инфаркт миокарда в течение предшествующих 6 месяцев, нестабильная аритмия, нестабильная стенокардия или ФВ < 50%
• Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое артериальное давление (АД) > 150 мм рт.ст. систолическое или > 100 мм рт.ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение
• Пациенты с известным заболеванием коронарной артерии, застойной сердечной недостаточностью, не отвечающие вышеуказанным критериям, должны находиться на стабильном медицинском режиме, оптимизированном по мнению лечащего врача, при необходимости после консультации с кардиологом.
• Обширное хирургическое вмешательство (например, операция на желудочно-кишечном тракте, удаление или биопсия метастазов в головной мозг) в течение 8 недель до первой дозы исследуемого препарата. Полное заживление ран после серьезной операции должно произойти за 1 месяц до первой дозы, а после небольшой операции (например, простое иссечение, биопсия, удаление зуба) — по крайней мере за 10 дней до первой дозы. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят.
• История инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев до цикла 1, день 1
• Значительное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до цикла 1, день 1
• Признаки геморрагического диатеза или выраженной коагулопатии (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии)
• Клинические признаки или симптомы желудочно-кишечной непроходимости или потребность в рутинной парентеральной гидратации, парентеральном питании или кормлении через зонд
• Наличие свободного воздуха в брюшной полости, не объясненное парацентезом или недавней хирургической операцией.
• Пациенты с наличием в анамнезе абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или интраабдоминального абсцесса в течение 6 месяцев до включения в исследование.

• Другие клинически значимые расстройства, препятствующие безопасному участию в исследовании.

  • Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости
  • Некомпенсированный/симптоматический гипотиреоз
  • Печеночная недостаточность от умеренной до тяжелой (классы B или C по шкале Чайлд-Пью)
• Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фредерика (QTcF) > 500 мс на элФектрокардиограмму (ЭКГ) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата. приблизительно 3 минуты должны быть выполнены в течение 30 минут после первоначальной ЭКГ, и среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF будет использоваться для определения приемлемости.
• Неспособность проглотить таблетки или капсулы
• Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемых лекарственных форм.
• Пациенты с историей несоблюдения медицинских режимов или которые считаются потенциально ненадежными или не смогут завершить все исследование.

• Сопутствующая антикоагулянтная терапия препаратами кумаринового ряда (например, варфарином), прямыми ингибиторами тромбина (например, дабигатраном), прямым ингибитором фактора Ха бетриксабаном или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрелом). Разрешенными антикоагулянтами являются:

  • Разрешены низкие дозы аспирина для защиты сердечно-сосудистой системы (в соответствии с применимыми местными правилами).
  • Разрешены низкие дозы низкомолекулярных гепаринов (НМГ).
  • Терапевтические дозы НМГ или антикоагулянты с прямыми ингибиторами фактора Ха ривароксабаном, эдоксабаном или апиксабаном разрешены у субъектов без известных метастазов в головной мозг, которые получают стабильную дозу НМГ в течение по крайней мере 1 недели до первой дозы исследуемого лечения и у которых не было клинических значительные геморрагические осложнения из-за режима антикоагуляции или опухоли
• Клинически значимая гематурия, кровавая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) эритроцита или другое значительное кровотечение в анамнезе (например, легочное кровотечение) в течение 12 недель до первой дозы
• Кавитационное поражение легких или известные проявления эндотрахеального или эндобронхиального заболевания
• У субъекта опухоль прорастает или окружает какие-либо крупные кровеносные сосуды.
• У субъекта есть признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт (пищевод, желудок, тонкую или толстую кишку, прямую кишку или задний проход) или любые признаки эндотрахеальной или эндобронхиальной опухоли в течение 28 дней до приема первой дозы кабозантиниба.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (>150 мм рт.ст. систолическое или >100 мм рт.ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение)
• Лучевая терапия при метастазах в кости в течение 2 недель, любая другая лучевая терапия в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Системное лечение радионуклидами в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей лучевой терапии не подходят. Облучение для паллиативного лечения разрешено в ходе исследования.