Eine Studie zu Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib bei Patienten mit nicht-klarzelligem Nierenzellkarzinom

Einschlusskriterien:

• Unterzeichnete und datierte IRB-genehmigte Einwilligungserklärung
• Pathologisches oder histologisch bestätigtes inoperables fortgeschrittenes oder metastasiertes nccRCC
• 0 oder 1 vorherige systemische Therapien, einschließlich Behandlung im adjuvanten Setting
• Verfügbarkeit einer repräsentativen Formalin-fixierten, Paraffin-eingebetteten Tumorprobe oder frisch gefrorenen Gewebeprobe, die die definitive Diagnose von RCC ermöglicht, begleitet von einem dazugehörigen Pathologiebericht. Proben können durch chirurgische Resektion oder Biopsie des Primärtumors oder Biopsie oder Resektion einer metastatischen Läsion entnommen werden.
• Messbare Krankheit, wie in RECIST 1.1 definiert
• Alter ≥18 Jahre
• KPS ≥ 70
• Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 CTCAE v4 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, unerwünschte Ereignisse (AE(s)) sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil bei unterstützender Therapie.

• Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung erhalten wurden:

  • ANC ≥ 1500 Zellen/μl (ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1)
  • Leukozytenzahlen ≥ 2500/μl und ≤ 15.000/μl ohne G-CSF
  • Lymphozytenzahl ≥ 500/μl
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl (ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1)
  • Hämoglobin ≥9,0 g/dl (ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1)
• Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN). ALP ≤ 5 x ULN, wenn der Patient Knochenmetastasen dokumentiert hat.
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN. Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel von ≤ 3 x ULN aufweisen, können aufgenommen werden.
• Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl
• Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel von ≤ 3 x ULN aufweisen, können aufgenommen werden.
• INR und aPTT ≤ 1,3 x ULN • innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung. Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten.
• Kreatinin ≤ 2,0 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min
• Für Frauen, die nicht postmenopausal (12 Monate Amenorrhö) oder chirurgisch steril (fehlende Eierstöcke und/oder Gebärmutter) sind: Zustimmung zur Anwendung von zwei geeigneten Verhütungsmethoden, einschließlich mindestens einer Methode mit einer Versagensrate von ≥ 1 % pro Jahr
• Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)
• Sexuell aktive fruchtbare Probanden und ihre Partner müssen zustimmen, medizinisch anerkannte Verhütungsmethoden (z. B. Barrieremethoden, einschließlich Männerkondom, Frauenkondom oder Diaphragma mit spermizidem Gel) während des Verlaufs der Studie und für 5 Monate nach der letzten Dosis von zu verwenden Studienbehandlung für Frauen und 7 Monate für Männer.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen beim Screening nicht schwanger sein. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als prämenopausale Frauen, die schwanger werden können (dh Frauen, die in den letzten 12 Monaten Anzeichen einer Menstruation hatten, mit Ausnahme derjenigen, die wie oben beschrieben chirurgisch steril sind).

Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten amenorrhoisch sind, gelten jedoch immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Antiöstrogene, ein niedriges Körpergewicht, eine Unterdrückung der Eierstöcke oder andere Gründe zurückzuführen ist.

• In der Lage, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten, und muss das Einverständniserklärungsdokument unterzeichnet haben.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit einem Immuntherapeutikum, einschließlich hochdosierter IL-2-, Anti-CTLA-4-, Anti-PD1- und Anti-PD-L1-Mittel
• Vorherige Behandlung mit Cabozantinib bei nicht klarzelligem RCC
• Erhalt jeglicher Art von niedermolekularen Kinase-Inhibitoren innerhalb von 2 Wochen nach der Behandlung.
• Erhalt jeglicher Art von Anti-Krebs-Antikörpern, zytotoxischer Anti-Krebs-Therapie oder anderer Prüfsubstanzen innerhalb von 4 Wochen nach Behandlungsbeginn
• Bekannte bösartige Erkrankungen des Gehirns oder Rückenmarks oder leptomeningeale Erkrankungen
• Patienten, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Eintritt in die Studie ein stabiles Regime haben
• Systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Inhalative Steroide und Nebennierenersatzsteroide > 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag sind erlaubt, wenn keine Autoimmunerkrankung vorliegt
• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger)
• Unkontrollierte Hyperkalzämie (≥ 1,5 mmol/l ionisiertes Calcium oder Ca ≥ 12 mg/dl oder korrigiertes Serumcalcium ≥ ULN) oder symptomatische Hyperkalzämie, die eine fortgesetzte Anwendung einer Bisphosphonattherapie oder Denosumab erfordert
• Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, mit Ausnahme von oberflächlichem Hautkrebs oder lokalisierten, niedriggradigen Tumoren, die als geheilt gelten und nicht mit einer systemischen Therapie behandelt werden
• Schwangere und stillende Frauen Schwere allergische, anaphylaktische oder andere Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine ​​in der Vorgeschichte
• Geschichte der HIV-Infektion
• Patienten mit aktiver oder chronischer Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie Herzerkrankung der New York Heart Association (Klasse II oder höher), Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, instabile Arrhythmien, instabile Angina pectoris oder EF < 50 %
• Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 150 mm Hg systolisch oder > 100 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung
• Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllen, müssen ein stabiles medizinisches Regime erhalten, das nach Ansicht des behandelnden Arztes optimiert ist, gegebenenfalls in Absprache mit einem Kardiologen
• Größere Operation (z. B. Magen-Darm-Operation, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die vollständige Wundheilung nach einem größeren chirurgischen Eingriff muss 1 Monat vor der ersten Dosis und nach einem kleineren chirurgischen Eingriff (z. B. einfache Exzision, Biopsie, Zahnextraktion) mindestens 10 Tage vor der ersten Dosis stattgefunden haben. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt
• Vorgeschichte von Schlaganfall oder vorübergehender ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten vor Zyklus 1, Tag 1
• Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Zyklus 1, Tag 1
• Nachweis einer blutenden Diathese oder einer signifikanten Gerinnungsstörung (ohne therapeutische Antikoagulation)
• Klinische Anzeichen oder Symptome einer gastrointestinalen Obstruktion oder Notwendigkeit einer routinemäßigen parenteralen Flüssigkeitszufuhr, parenteralen Ernährung oder Sondenernährung
• Nachweis von abdominaler freier Luft, die nicht durch Parazentese oder einen kürzlich durchgeführten chirurgischen Eingriff erklärt werden kann
• Patienten mit Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominalem Abszess in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss

• Andere klinisch signifikante Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden

  • Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch
  • Unkompensierte/symptomatische Hypothyreose
  • Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C)
• Korrigiertes QT-Intervall berechnet nach der Frederica-Formel (QTcF) > 500 ms pro Elektrokardiogramm (EKG) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments Hinweis: Wenn ein einzelnes EKG ein QTcF mit einem absoluten Wert > 500 ms zeigt, zwei zusätzliche EKGs in Abständen von etwa 3 min muss innerhalb von 30 min nach dem ersten EKG durchgeführt werden, und der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF wird verwendet, um die Eignung zu bestimmen
• Unfähigkeit, Tabletten oder Kapseln zu schlucken
• Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen
• Patienten mit einer Vorgeschichte von Nichteinhaltung medizinischer Therapien oder die als potenziell unzuverlässig gelten oder nicht in der Lage sein werden, die gesamte Studie abzuschließen

• Begleitende Antikoagulation mit Cumarin-Wirkstoffen (z. B. Warfarin), direkten Thrombin-Inhibitoren (z. B. Dabigatran), direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Betrixaban oder Thrombozyten-Inhibitoren (z. B. Clopidogrel). Erlaubte Antikoagulanzien sind:

  • Niedrig dosiertes Aspirin zum Herzschutz (gemäß den lokal geltenden Richtlinien) ist erlaubt
  • Niedrig dosierte niedermolekulare Heparine (LMWH) sind erlaubt
  • Therapeutische Dosen von LMWH oder Antikoagulation mit den direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban, Edoxaban oder Apixaban sind bei Studienteilnehmern ohne bekannte Hirnmetastasen erlaubt, die mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mit einer stabilen LMWH-Dosis behandelt wurden und die klinisch keine hatten signifikante hämorrhagische Komplikationen durch das Antikoagulationsschema oder den Tumor
• Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis
• Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung
• Das Subjekt hat einen Tumor, der in größere Blutgefäße eindringt oder diese umschließt
• Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib Anzeichen eines Tumors, der in den Gastrointestinaltrakt (Speiseröhre, Magen, Dünn- oder Dickdarm, Rektum oder Anus) eindringt, oder Anzeichen eines endotrachealen oder endobronchialen Tumors
• Unkontrollierte Hypertonie (> 150 mmHg systolisch oder > 100 mmHg diastolisch trotz optimaler blutdrucksenkender Behandlung)
• Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen, jede andere Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht teilnahmeberechtigt. Bestrahlung zur Linderung ist während der Studie zulässig.