Un estudio de nivolumab en combinación con cabozantinib en pacientes con carcinoma de células renales de células no claras

Criterios de inclusión:

• Formulario de consentimiento informado aprobado por el IRB firmado y fechado
• nccRCC avanzado o metastásico no resecable confirmado patológica o histológicamente
• 0 o 1 terapias sistémicas previas, incluido el tratamiento adyuvante
• Disponibilidad de una muestra tumoral representativa fijada en formalina e incluida en parafina o una muestra de tejido fresco congelado que permita el diagnóstico definitivo de CCR, acompañado de un informe patológico asociado. Las muestras pueden obtenerse mediante resección quirúrgica o biopsia del tumor primario o biopsia o resección de una lesión metastásica.
• Enfermedad medible, tal como se define en RECIST 1.1
• Edad ≥18 años
• KPS ≥ 70
• Recuperación a la línea de base o ≤ Grado 1 CTCAE v4 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo, a menos que los eventos adversos (EA(s)) no sean clínicamente significativos y/o sean estables con la terapia de apoyo.

• Función hematológica y de órganos terminal adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio:

  • ANC ≥ 1500 células/μL (sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de las 2 semanas previas al Ciclo 1, Día 1)
  • Recuentos de WBC ≥ 2500/μL y ≤ 15 000/μL sin G-CSF
  • Recuento de linfocitos ≥ 500/μL
  • Recuento de plaquetas ≥100 000/μl (sin transfusión en las 2 semanas anteriores al ciclo 1, día 1)
  • Hemoglobina ≥9,0 g/dl (sin transfusión en las 2 semanas anteriores al ciclo 1, día 1)
• Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 3 veces el límite superior normal (LSN). ALP ≤ 5 x ULN si el paciente tiene metástasis óseas documentadas.
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN. Se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN.
• Albúmina sérica ≥ 2,8 g/dl
• Se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN.
• INR y aPTT ≤ 1,3 x ULN • dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Esto se aplica solo a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben recibir una dosis estable.
• Creatinina ≤ 2,0 x LSN o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 30 ml/min
• Para mujeres que no son posmenopáusicas (12 meses de amenorrea) o quirúrgicamente estériles (ausencia de ovarios y/o útero): acuerdo para usar dos métodos anticonceptivos adecuados, incluido al menos un método con una tasa de falla de ≥ 1% por año
• Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)
• Los sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar usar métodos anticonceptivos médicamente aceptados (p. ej., métodos de barrera, incluido el condón masculino, el condón femenino o el diafragma con gel espermicida) durante el curso del estudio y durante 5 meses después de la última dosis de tratamiento de estudio para hembras y 7 meses para machos.
• Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas en el momento de la selección. Las mujeres en edad fértil se definen como mujeres premenopáusicas capaces de quedar embarazadas (es decir, mujeres que han tenido alguna evidencia de menstruación en los últimos 12 meses, con la excepción de aquellas estériles quirúrgicamente como se describe anteriormente).

Sin embargo, las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más aún se consideran en edad fértil si la amenorrea posiblemente se deba a quimioterapia previa, antiestrógenos, bajo peso corporal, supresión ovárica u otras razones.

• Capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y debe haber firmado el documento de consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con un agente de inmunoterapia que incluye dosis altas de IL-2, anti-CTLA-4, anti-PD1 y agentes anti-PD-L1
• Tratamiento previo con cabozantinib para CCR de células no claras
• Recepción de cualquier tipo de inhibidor de quinasa de molécula pequeña dentro de las 2 semanas de tratamiento.
• Recepción de cualquier tipo de anticuerpo contra el cáncer, terapia citotóxica contra el cáncer o cualquier otro agente en investigación dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento.
• Neoplasias malignas conocidas del cerebro o la médula espinal o enfermedad leptomeníngea
• Los pacientes que requieren medicamentos para el dolor deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio
• Tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados y los esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune
• Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia)
• Hipercalcemia no controlada (≥ 1,5 mmol/L de calcio ionizado o Ca ≥ 12 mg/dL o calcio sérico corregido ≥ ULN) o hipercalcemia sintomática que requiere el uso continuo de terapia con bisfosfonatos o denosumab
• Diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, a excepción de los cánceres de piel superficiales o tumores localizados de bajo grado que se consideran curados y no tratados con terapia sistémica
• Mujeres embarazadas y lactantes Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
• Historial de infección por VIH
• Pacientes con infección activa o crónica por hepatitis B o hepatitis C
• Enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca de la New York Heart Association (clase II o superior), infarto de miocardio en los 6 meses anteriores, arritmias inestables, angina inestable o FE < 50 %
• Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 150 mm Hg sistólica o > 100 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo
• Los pacientes con enfermedad arterial coronaria conocida, insuficiencia cardíaca congestiva que no cumplan con los criterios anteriores deben estar en un régimen médico estable que esté optimizado en opinión del médico tratante, en consulta con un cardiólogo si corresponde.
• Cirugía mayor (p. ej., cirugía GI, extirpación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. La cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor debe haber ocurrido 1 mes antes de la primera dosis y de una cirugía menor (p. ej., escisión simple, biopsia, extracción dental) al menos 10 días antes de la primera dosis. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores al ciclo 1, día 1
• Enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al ciclo 1, día 1
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica)
• Signos o síntomas clínicos de obstrucción gastrointestinal o necesidad de hidratación parenteral de rutina, nutrición parenteral o alimentación por sonda
• Evidencia de aire libre abdominal no explicado por paracentesis o procedimiento quirúrgico reciente
• Pacientes con antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio

• Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura en el estudio

  • Herida grave que no cicatriza/úlcera/fractura ósea
  • Hipotiroidismo no compensado/sintomático
  • Insuficiencia hepática moderada a grave (Child-Pugh B o C)
• Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Frederica (QTcF) > 500 ms por electrocardiograma (ECG) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio Nota: Si un solo ECG muestra un QTcF con un valor absoluto > 500 ms, dos ECG adicionales a intervalos de aproximadamente 3 min debe realizarse dentro de los 30 min posteriores al ECG inicial, y el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF se utilizará para determinar la elegibilidad
• Incapacidad para tragar tabletas o cápsulas
• Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio
• Pacientes con antecedentes de incumplimiento de los regímenes médicos o que se consideran potencialmente poco fiables o que no podrán completar todo el estudio

• Anticoagulación concomitante con agentes cumarínicos (p. ej., warfarina), inhibidores directos de la trombina (p. ej., dabigatrán), betrixabán, inhibidor directo del factor Xa, o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel). Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

  • Se permite aspirina en dosis bajas para protección cardiovascular (según las pautas locales aplicables)
  • Se permiten las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas
  • Dosis terapéuticas de HBPM o anticoagulación con inhibidores directos del factor Xa rivaroxabán, edoxabán o apixabán permitidas en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que reciben una dosis estable de HBPM durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y que no han tenido clínicamente complicaciones hemorrágicas significativas del régimen de anticoagulación o del tumor
• Hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de > 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja u otros antecedentes de sangrado significativo (p. ej., hemorragia pulmonar) en las 12 semanas anteriores a la primera dosis
• Lesiones pulmonares cavitantes o manifestación conocida de enfermedad endotraqueal o endobronquial
• El sujeto tiene un tumor que invade o encierra cualquiera de los vasos sanguíneos principales.
• El sujeto tiene evidencia de tumor que invade el tracto GI (esófago, estómago, intestino delgado o grueso, recto o ano), o cualquier evidencia de tumor endotraqueal o endobronquial dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib
• Hipertensión no controlada (>150 mmHg sistólica o > 100 mmHg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo)
• Radioterapia para la metástasis ósea dentro de las 2 semanas, cualquier otra radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Tratamiento sistémico con radionúclidos en las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles. La radiación para paliación está permitida en el estudio.