Een studie van nivolumab in combinatie met cabozantinib bij patiënten met niet-heldercellig niercelcarcinoom

Inclusiecriteria:

• Ondertekend en gedateerd IRB-goedgekeurd formulier voor geïnformeerde toestemming
• Pathologisch of histologisch bevestigd inoperabel gevorderd of gemetastaseerd nccRCC
• 0 of 1 eerdere systemische therapieën, inclusief behandeling in de adjuvante setting
• Beschikbaarheid van een representatief met formaline gefixeerd, in paraffine ingebed tumorspecimen of vers ingevroren weefselspecimen dat de definitieve diagnose van RCC mogelijk maakt, vergezeld van een bijbehorend pathologierapport. Specimens kunnen worden verzameld door chirurgische resectie of biopsie van de primaire tumor of biopsie of resectie van een metastatische laesie.
• Meetbare ziekte, zoals gedefinieerd door RECIST 1.1
• Leeftijd ≥18 jaar
• KPS ≥ 70
• Herstel tot baseline of ≤ Graad 1 CTCAE v4 van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij bijwerkingen (AE('s)) klinisch niet-significant en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie.

• Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling:

  • ANC ≥ 1500 cellen/μL (zonder ondersteuning van granulocytkoloniestimulerende factor binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1)
  • WBC-tellingen ≥ 2500/μL en ≤ 15.000/μL zonder G-CSF
  • Aantal lymfocyten ≥ 500/μl
  • Aantal bloedplaatjes ≥100.000/μl (zonder transfusie binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1)
  • Hemoglobine ≥9,0 g/dl (zonder transfusie binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1)
• Alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 3 x bovengrens van normaal (ULN). ALP ≤ 5 x ULN als patiënt gedocumenteerde botmetastasen heeft.
• Serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN . Patiënten met bekende ziekte van Gilbert die een serumbilirubinespiegel ≤ 3 x ULN hebben, kunnen worden ingeschreven.
• Serumalbumine ≥ 2,8 g/dl
• Patiënten met bekende ziekte van Gilbert die een serumbilirubinespiegel ≤ 3 x ULN hebben, kunnen worden ingeschreven.
• INR en aPTT ≤ 1,3 x ULN • binnen 14 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Dit geldt alleen voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen; patiënten die therapeutische antistolling krijgen, moeten een stabiele dosis krijgen.
• Creatinine ≤ 2,0 x ULN of berekende creatinineklaring ≥ 30 ml/min
• Voor vrouwen die niet postmenopauzaal zijn (12 maanden amenorroe) of chirurgisch steriel zijn (afwezigheid van eierstokken en/of baarmoeder): afspraak om twee adequate anticonceptiemethoden te gebruiken, waaronder ten minste één methode met een faalpercentage van ≥ 1% per jaar
• Urine eiwit/creatinine ratio (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)
• Seksueel actieve, vruchtbare proefpersonen en hun partners moeten ermee instemmen om medisch aanvaarde anticonceptiemethoden te gebruiken (bijv. barrièremethoden, inclusief mannencondoom, vrouwencondoom of pessarium met zaaddodende gel) gedurende het onderzoek en gedurende 5 maanden na de laatste dosis van studiebehandeling voor vrouwen en 7 maanden voor mannen.
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden mogen bij de screening niet zwanger zijn. Vrouwtjes die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als premenopauzale vrouwtjes die zwanger kunnen worden (dwz vrouwtjes die in de afgelopen 12 maanden enig teken van menstruatie hebben gehad, met uitzondering van degenen die chirurgisch steriel zijn zoals hierboven beschreven).

Vrouwen die 12 maanden of langer amenorroe zijn, worden echter nog steeds beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden als de amenorroe mogelijk het gevolg is van eerdere chemotherapie, anti-oestrogenen, een laag lichaamsgewicht, onderdrukking van de eierstokken of andere redenen.

• In staat om de protocolvereisten te begrijpen en na te leven en moet het document voor geïnformeerde toestemming hebben ondertekend.

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande behandeling met een middel voor immunotherapie, waaronder hoge dosis IL-2-, anti-CTLA-4-, anti-PD1- en anti-PD-L1-middelen
• Voorafgaande behandeling met cabozantinib voor RCC met niet-heldere cellen
• Ontvangst van elk type kinaseremmer met kleine moleculen binnen 2 weken na de behandeling.
• Ontvangst van elk type antilichaam tegen kanker, cytotoxische antikankertherapie of andere onderzoeksmiddelen binnen 4 weken na aanvang van de behandeling
• Bekende maligniteiten van de hersenen of het ruggenmerg of leptomeningeale ziekte
• Patiënten die pijnmedicatie nodig hebben, moeten bij aanvang van de studie een stabiel regime volgen
• Systemische behandeling met corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde steroïden en bijniervervangende steroïden > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van auto-immuunziekte
• Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen (eenmaal per maand of vaker)
• Ongecontroleerde hypercalciëmie (≥ 1,5 mmol/l geïoniseerd calcium of Ca ≥ 12 mg/dl of gecorrigeerd serumcalcium ≥ ULN) of symptomatische hypercalciëmie waarvoor continu gebruik van bisfosfonaattherapie of denosumab nodig is
• Diagnose van een andere maligniteit binnen 2 jaar vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, behalve voor oppervlakkige huidkankers of gelokaliseerde, laaggradige tumoren die als genezen worden beschouwd en niet worden behandeld met systemische therapie
• Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven Voorgeschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
• Geschiedenis van HIV-infectie
• Patiënten met een actieve of chronische hepatitis B- of hepatitis C-infectie
• Aanzienlijke hart- en vaatziekten, zoals hartziekte van de New York Heart Association (klasse II of hoger), myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, onstabiele aritmieën, onstabiele angina of EF < 50%
• Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 150 mm Hg systolisch of > 100 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling
• Patiënten met bekende coronaire hartziekte, congestief hartfalen die niet aan de bovenstaande criteria voldoen, moeten een stabiel medisch regime volgen dat is geoptimaliseerd naar de mening van de behandelend arts, indien van toepassing in overleg met een cardioloog
• Grote operatie (bijv. GI-operatie, verwijdering of biopsie van hersenmetastase) binnen 8 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Volledige wondgenezing van een grote operatie moet 1 maand vóór de eerste dosis hebben plaatsgevonden en van een kleine operatie (bijv. eenvoudige excisie, biopsie, tandextractie) minstens 10 dagen voor de eerste dosis. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties komen niet in aanmerking
• Voorgeschiedenis van beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
• Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
• Bewijs van bloedingsdiathese of significante coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling)
• Klinische tekenen of symptomen van gastro-intestinale obstructie of behoefte aan routinematige parenterale hydratatie, parenterale voeding of sondevoeding
• Bewijs van vrije lucht in de buik, niet verklaard door paracentese of recente chirurgische ingreep
• Patiënten met een voorgeschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving

• Andere klinisch significante aandoeningen die veilige deelname aan het onderzoek in de weg staan

  • Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk
  • Ongecompenseerde/symptomatische hypothyreoïdie
  • Matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C)
• Gecorrigeerd QT-interval berekend door de Frederica-formule (QTcF) > 500 ms per elFectrocardiogram (ECG) binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling Opmerking: als een enkel ECG een QTcF laat zien met een absolute waarde > 500 ms, twee extra ECG's met tussenpozen van ongeveer 3 minuten moet worden uitgevoerd binnen 30 minuten na het eerste ECG, en het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF zal worden gebruikt om te bepalen of u in aanmerking komt
• Onvermogen om tabletten of capsules door te slikken
• Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksbehandelingsformuleringen
• Patiënten met een voorgeschiedenis van niet-naleving van medische regimes of die als mogelijk onbetrouwbaar worden beschouwd of niet in staat zullen zijn om het volledige onderzoek af te ronden

• Gelijktijdige antistolling met cumarinemiddelen (bijv. warfarine), directe trombineremmers (bijv. dabigatran), directe factor Xa-remmer betrixaban of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel). Toegestane antistollingsmiddelen zijn de volgende:

  • Een lage dosis aspirine voor cardiobescherming (volgens lokaal geldende richtlijnen) is toegestaan
  • Laaggedoseerde laagmoleculaire heparines (LMWH) zijn toegestaan
  • Therapeutische doses LMWH of antistolling met directe factor Xa-remmers rivaroxaban, edoxaban of apixaban zijn toegestaan ​​bij proefpersonen zonder bekende hersenmetastasen die op een stabiele dosis LMWH staan ​​gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, en die geen klinische significante hemorragische complicaties van het antistollingsregime of de tumor
• Klinisch significante hematurie, hematemese of bloedspuwing van > 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, of andere voorgeschiedenis van significante bloeding (bijv. longbloeding) binnen 12 weken vóór de eerste dosis
• Caviterende longlaesie(s) of bekende manifestatie van endotracheale of endobronchiale ziekte
• De patiënt heeft een tumor die grote bloedvaten binnendringt of omhult
• De proefpersoon heeft aanwijzingen dat een tumor het maagdarmkanaal is binnengedrongen (slokdarm, maag, dunne of dikke darm, rectum of anus), of enig bewijs van endotracheale of endobronchiale tumor binnen 28 dagen vóór de eerste dosis cabozantinib
• Ongecontroleerde hypertensie (> 150 mmHg systolisch of> 100 mmHg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling)
• Bestralingstherapie voor botmetastasen binnen 2 weken, elke andere bestralingstherapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Systemische behandeling met radionucliden binnen 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Onderwerpen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere bestralingstherapie komen niet in aanmerking. Straling voor palliatie is toegestaan ​​tijdens studie.