En studie av Nivolumab i kombination med Cabozantinib hos patienter med icke-klarcellig njurcellscancer

Inklusionskriterier:

• Undertecknat och daterat IRB-godkänt formulär för informerat samtycke
• Patologisk eller histologiskt bekräftad ooperbar avancerad eller metastaserad nccRCC
• 0 eller 1 tidigare systemiska terapier, inklusive behandling i adjuvant miljö
• Tillgänglighet av ett representativt formalinfixerat, paraffininbäddat tumörprov eller färskfryst vävnadsprov som möjliggör den definitiva diagnosen RCC, åtföljd av en tillhörande patologirapport. Prover kan tas genom kirurgisk resektion eller biopsi av den primära tumören eller biopsi eller resektion av en metastaserande lesion.
• Mätbar sjukdom, enligt definitionen i RECIST 1.1
• Ålder ≥18 år
• KPS ≥ 70
• Återhämtning till baslinje eller ≤ Grad 1 CTCAE v4 från toxicitet relaterade till tidigare behandlingar, såvida inte biverkningar (AE(s)) är kliniskt obetydliga och/eller stabila vid stödbehandling.

• Adekvat hematologisk funktion och slutorganfunktion, definierad av följande laboratorieresultat erhållna inom 14 dagar före den första studiebehandlingen:

  • ANC ≥ 1500 celler/μL (utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor inom 2 veckor före cykel 1, dag 1)
  • Antal vita blodkroppar ≥ 2500/μL och ≤ 15 000/μL utan G-CSF
  • Antal lymfocyter ≥ 500/μL
  • Trombocytantal ≥100 000/μL (utan transfusion inom 2 veckor före cykel 1, dag 1)
  • Hemoglobin ≥9,0 g/dL (utan transfusion inom 2 veckor före cykel 1, dag 1)
• Alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST) och alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 3 x övre normalgräns (ULN). ALP ≤ 5 x ULN om patienten har dokumenterade benmetastaser.
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN. Patienter med känd Gilberts sjukdom som har serumbilirubinnivå ≤ 3 x ULN kan inkluderas.
• Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl
• Patienter med känd Gilberts sjukdom som har serumbilirubinnivå ≤ 3 x ULN kan inkluderas.
• INR och aPTT ≤ 1,3 x ULN • inom 14 dagar efter första dosen av studiebehandlingen. Detta gäller endast patienter som inte får terapeutisk antikoagulering; Patienter som får terapeutisk antikoagulering bör ha en stabil dos.
• Kreatinin ≤ 2,0 x ULN eller beräknat kreatininclearance ≥ 30 ml/min
• För kvinnor som inte är postmenopausala (12 månaders amenorré) eller kirurgiskt sterila (avsaknad av äggstockar och/eller livmoder): överenskommelse om att använda två adekvata preventivmetoder, inklusive minst en metod med en misslyckandefrekvens på ≥ 1 % per år
• Urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)
• Sexuellt aktiva fertila försökspersoner och deras partner måste gå med på att använda medicinskt accepterade preventivmetoder (t.ex. barriärmetoder, inklusive manlig kondom, kvinnlig kondom eller diafragma med spermiedödande gel) under studiens gång och i 5 månader efter den sista dosen av studiebehandling för kvinnor och 7 månader för män.
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder får inte vara gravida vid screening. Kvinnor i fertil ålder definieras som premenopausala kvinnor som kan bli gravida (dvs kvinnor som har haft några tecken på mens under de senaste 12 månaderna, med undantag för de som är kirurgiskt sterila enligt beskrivningen ovan).

Kvinnor som har varit amenorré i 12 eller fler månader anses dock fortfarande vara i fertil ålder om amenorrén möjligen beror på tidigare kemoterapi, antiöstrogener, låg kroppsvikt, äggstockssuppression eller andra orsaker.

• Kan förstå och följa protokollkraven och måste ha undertecknat dokumentet för informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med ett immunterapimedel inklusive högdos IL-2, anti-CTLA-4, anti-PD1 och anti-PD-L1 medel
• Tidigare behandling med cabozantinib för icke-clear cell RCC
• Mottagande av alla typer av småmolekylära kinashämmare inom 2 veckor efter behandling.
• Mottagande av någon typ av anti-cancerantikropp, cytotoxisk anticancerterapi eller andra undersökningsmedel inom 4 veckor efter behandlingsstart
• Kända maligniteter i hjärnan eller ryggmärgen eller leptomeningeal sjukdom
• Patienter som behöver smärtstillande medicin måste ha en stabil behandlingsregimen när studien påbörjas
• Systemisk behandling med kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar före första dosen av studieläkemedlet. Inhalationssteroider och binjurersättningssteroider > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av autoimmun sjukdom
• Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer (en gång i månaden eller oftare)
• Okontrollerad hyperkalcemi (≥ 1,5 mmol/L joniserat kalcium eller Ca ≥ 12 mg/dL eller korrigerat serumkalcium ≥ ULN) eller symptomatisk hyperkalcemi som kräver fortsatt användning av bisfosfonatterapi eller denosumab
• Diagnos av annan malignitet inom 2 år före första dos av studiebehandlingen, förutom för ytlig hudcancer eller lokaliserade, låggradiga tumörer som anses botade och inte behandlade med systemisk terapi
• Gravida och ammande kvinnor Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
• Historik om HIV-infektion
• Patienter med aktiv eller kronisk hepatit B- eller hepatit C-infektion
• Signifikant hjärt-kärlsjukdom, såsom New York Heart Association hjärtsjukdom (klass II eller högre), hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna, instabila arytmier, instabil angina eller EF < 50 %
• Okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck (BP) > 150 mm Hg systoliskt eller > 100 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling
• Patienter med känd kranskärlssjukdom, kongestiv hjärtsvikt som inte uppfyller ovanstående kriterier måste ha en stabil medicinsk regim som är optimerad enligt den behandlande läkarens åsikt, i samråd med en kardiolog vid behov
• Större operation (t.ex. GI-operation, avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser) inom 8 veckor före första dosen av studiebehandlingen. Fullständig sårläkning från större operation måste ha skett 1 månad före första dosen och från mindre operation (t.ex. enkel excision, biopsi, tandutdragning) minst 10 dagar före första dosen. Försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade
• Anamnes med stroke eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före cykel 1, dag 1
• Signifikant vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen genomförd perifer arteriell trombos) inom 6 månader före cykel 1, dag 1
• Bevis på blödande diates eller signifikant koagulopati (i avsaknad av terapeutisk antikoagulering)
• Kliniska tecken eller symtom på gastrointestinala obstruktion eller behov av rutinmässig parenteral hydrering, parenteral näring eller sondmatning
• Bevis på fri luft i buken som inte förklaras av paracentes eller nyligen kirurgiskt ingrepp
• Patienter med en historia av bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 6 månader före studieregistreringen

• Andra kliniskt signifikanta störningar som skulle utesluta säkert studiedeltagande

  • Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur
  • Okompenserad/symptomatisk hypotyreos
  • Måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C)
• Korrigerat QT-intervall beräknat med Frederica-formeln (QTcF) > 500 ms per elFectrocardiogram (EKG) inom 28 dagar före första dos av studiebehandlingen Obs: Om ett enstaka EKG visar ett QTcF med ett absolut värde > 500 ms, två extra EKG med intervaller på cirka 3 minuter måste utföras inom 30 minuter efter det initiala EKG, och genomsnittet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF kommer att användas för att bestämma lämplighet
• Oförmåga att svälja tabletter eller kapslar
• Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i studiebehandlingsformuleringarna
• Patienter med en historia av bristande efterlevnad av medicinska regimer eller som anses potentiellt opålitliga eller inte kommer att kunna slutföra hela studien

• Samtidig antikoagulering med kumarinmedel (t.ex. warfarin), direkta trombinhämmare (t.ex. dabigatran), direkt faktor Xa-hämmare betrixaban eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel). Tillåtna antikoagulantia är följande:

  • Lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer) är tillåtet
  • Lågdos hepariner med låg molekylvikt (LMWH) är tillåtna
  • Terapeutiska doser av LMWH eller antikoagulering med direkta faktor Xa-hämmare rivaroxaban, edoxaban eller apixaban tillåts hos försökspersoner utan kända hjärnmetastaser som är på en stabil dos av LMWH i minst 1 vecka före första dosen av studiebehandlingen och som inte har haft någon klinisk betydande hemorragiska komplikationer från antikoaguleringsregimen eller tumören
• Kliniskt signifikant hematuri, hematemes eller hemoptys av > 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod, eller annan historia av betydande blödning (t.ex. lungblödning) inom 12 veckor före första dosen
• Kaviterande lungskador eller känd manifestation av endotrakeal eller endobronkial sjukdom
• Patienten har tumör som invaderar eller omsluter några större blodkärl
• Försökspersonen har tecken på tumör som invaderar mag-tarmkanalen (matstrupe, magsäck, tunn- eller tjocktarm, ändtarm eller anus), eller tecken på endotrakeal eller endobronkial tumör inom 28 dagar före den första dosen av cabozantinib
• Okontrollerad hypertoni (>150 mmHg systolisk eller >100 mmHg diastolisk trots optimal antihypertensiv behandling)
• Strålbehandling för benmetastaser inom 2 veckor, all annan strålbehandling inom 4 veckor före första dos av studiebehandlingen. Systemisk behandling med radionuklider inom 6 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Patienter med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling är inte berättigade. Strålning för palliation är tillåten vid studier.