Uno studio su nivolumab in combinazione con cabozantinib in pazienti con carcinoma renale a cellule non chiare

Criterio di inclusione:

• Modulo di consenso informato approvato dall'IRB, firmato e datato
• NccRCC patologico o istologicamente confermato non resecabile avanzato o metastatico
• 0 o 1 precedenti terapie sistemiche, incluso il trattamento in ambito adiuvante
• Disponibilità di un campione tumorale rappresentativo fissato in formalina, incluso in paraffina o di un campione di tessuto fresco congelato che consenta la diagnosi definitiva di RCC, accompagnato da un referto patologico associato. I campioni possono essere raccolti mediante resezione chirurgica o biopsia del tumore primario o biopsia o resezione di una lesione metastatica.
• Malattia misurabile, come definita da RECIST 1.1
• Età ≥18 anni
• KPS ≥ 70
• Ripristino al basale o ≤ Grado 1 CTCAE v4 da tossicità correlate a qualsiasi trattamento precedente, a meno che gli eventi avversi (AE(s)) non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto.

• Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio:

  • ANC ≥ 1500 cellule/μL (senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1)
  • Conta leucocitaria ≥ 2500/μL e ≤ 15.000/μL senza G-CSF
  • Conta dei linfociti ≥ 500/μL
  • Conta piastrinica ≥100.000/μL (senza trasfusione entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1)
  • Emoglobina ≥9,0 g/dL (senza trasfusione entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1)
• Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN). ALP ≤ 5 x ULN se il paziente ha metastasi ossee documentate.
• Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN. Possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica ≤ 3 x ULN.
• Albumina sierica ≥ 2,8 g/dl
• Possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica ≤ 3 x ULN.
• INR e aPTT ≤ 1,3 x ULN • entro 14 giorni dalla prima dose del trattamento in studio. Ciò vale solo per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici devono assumere una dose stabile.
• Creatinina ≤ 2,0 x ULN o clearance della creatinina calcolata ≥ 30 ml/min
• Per le donne che non sono in postmenopausa (12 mesi di amenorrea) o chirurgicamente sterili (assenza di ovaie e/o utero): consenso all'uso di due metodi contraccettivi adeguati, incluso almeno un metodo con un tasso di fallimento ≥ 1% all'anno
• Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)
• I soggetti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi accettati dal punto di vista medico (p. es., metodi di barriera, inclusi preservativo maschile, preservativo femminile o diaframma con gel spermicida) durante il corso dello studio e per 5 mesi dopo l'ultima dose di trattamento in studio per le femmine e 7 mesi per i maschi.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere in stato di gravidanza allo screening. Le femmine in età fertile sono definite come femmine in premenopausa in grado di rimanere incinta (cioè, femmine che hanno avuto segni di mestruazioni negli ultimi 12 mesi, ad eccezione di quelle che sono chirurgicamente sterili come descritto sopra).

Tuttavia, le donne che sono state amenorroiche per 12 o più mesi sono ancora considerate in età fertile se l'amenorrea è probabilmente dovuta a chemioterapia precedente, antiestrogeni, basso peso corporeo, soppressione ovarica o altri motivi.

• In grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e deve aver firmato il documento di consenso informato.

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con un agente immunoterapico inclusi agenti IL-2 ad alto dosaggio, anti-CTLA-4, anti-PD1 e anti-PD-L1
• Precedente trattamento con cabozantinib per RCC a cellule non chiare
• Assunzione di qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccole molecole entro 2 settimane dal trattamento.
• Ricezione di qualsiasi tipo di anticorpo antitumorale, terapia antitumorale citotossica o qualsiasi altro agente sperimentale entro 4 settimane dall'inizio del trattamento
• Tumori maligni noti del cervello o del midollo spinale o malattia leptomeningea
• I pazienti che richiedono farmaci antidolorifici devono seguire un regime stabile all'ingresso nello studio
• Trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Steroidi per via inalatoria e steroidi surrenalici equivalenti > 10 mg al giorno di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune
• Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente)
• Ipercalcemia non controllata (≥ 1,5 mmol/L di calcio ionizzato o Ca ≥ 12 mg/dL o calcio sierico corretto ≥ ULN) o ipercalcemia sintomatica che richiede l'uso continuato della terapia con bisfosfonati o denosumab
• Diagnosi di un altro tumore maligno entro 2 anni prima della prima dose del trattamento in studio, ad eccezione dei tumori cutanei superficiali o dei tumori localizzati di basso grado considerati curati e non trattati con terapia sistemica
• Donne in gravidanza e in allattamento Storia di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
• Storia dell'infezione da HIV
• Pazienti con infezione attiva o cronica da epatite B o epatite C
• Malattie cardiovascolari significative, come malattie cardiache della New York Heart Association (Classe II o superiore), infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti, aritmie instabili, angina instabile o FE <50%
• Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa (PA) sostenuta > 150 mm Hg sistolica o > 100 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale
• I pazienti con malattia coronarica nota, insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfano i criteri di cui sopra devono seguire un regime medico stabile che sia ottimizzato secondo l'opinione del medico curante, in consultazione con un cardiologo se appropriato
• Interventi chirurgici maggiori (ad es. chirurgia gastrointestinale, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 8 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. La completa guarigione della ferita da un intervento chirurgico maggiore deve essersi verificata 1 mese prima della prima dose e da un intervento chirurgico minore (p. es., semplice escissione, biopsia, estrazione del dente) almeno 10 giorni prima della prima dose. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili
• Storia di ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima del Ciclo 1, Giorno 1
• Malattia vascolare significativa (ad es. aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) nei 6 mesi precedenti al Ciclo 1, Giorno 1
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia significativa (in assenza di terapia anticoagulante)
• Segni o sintomi clinici di ostruzione gastrointestinale o necessità di idratazione parenterale di routine, nutrizione parenterale o alimentazione tramite sondino
• Evidenza di aria libera addominale non spiegata da paracentesi o intervento chirurgico recente
• Pazienti con una storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intraaddominale entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio

• Altri disturbi clinicamente significativi che precluderebbero la partecipazione sicura allo studio

  • Ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce
  • Ipotiroidismo non compensato/sintomatico
  • Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C)
• Intervallo QT corretto calcolato con la formula Frederica (QTcF) > 500 ms per elFectrocardiogram (ECG) entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio Nota: se un singolo ECG mostra un QTcF con un valore assoluto > 500 ms, due ulteriori ECG a intervalli di circa 3 min deve essere eseguito entro 30 min dopo l'ECG iniziale e la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF verrà utilizzata per determinare l'idoneità
• Incapacità di deglutire compresse o capsule
• Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio
• Pazienti con una storia di non conformità ai regimi medici o che sono considerati potenzialmente inaffidabili o che non saranno in grado di completare l'intero studio

• Anticoagulazione concomitante con agenti cumarinici (ad es. warfarin), inibitori diretti della trombina (ad es. dabigatran), inibitore diretto del fattore Xa betrixaban o inibitori piastrinici (ad es. clopidogrel). Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

  • È consentita l'aspirina a basso dosaggio per la protezione cardiovascolare (secondo le linee guida locali applicabili).
  • Sono consentite eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio
  • Dosi terapeutiche di LMWH o anticoagulanti con inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban, edoxaban o apixaban consentite nei soggetti senza metastasi cerebrali note che sono in terapia con una dose stabile di LMWH per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio e che non hanno avuto sintomi clinici complicanze emorragiche significative dovute al regime anticoagulante o al tumore
• Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi di > 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso, o altra storia di sanguinamento significativo (p. es., emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose
• Lesione(i) polmonare(i) cavitante(i) o manifestazione nota di malattia endotracheale o endobronchiale
• Il soggetto ha un tumore che invade o avvolge i principali vasi sanguigni
• Il soggetto ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale (esofago, stomaco, intestino tenue o crasso, retto o ano) o qualsiasi evidenza di tumore endotracheale o endobronchiale entro 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib
• Ipertensione incontrollata (>150 mmHg sistolica o > 100 mmHg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale)
• Radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane, qualsiasi altra radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti da precedente radioterapia non sono ammissibili. Le radiazioni per la palliazione sono consentite per studio.