利妥昔单抗 + 免疫疗法治疗滤泡性淋巴瘤

纳入标准：

• 患者必须患有组织学确定的 1-3A 级滤泡性淋巴瘤，并在参与机构进行病理检查，并且具有以下任一条件：

  • 经过至少一种治疗包括抗 CD-20 单克隆抗体治疗（A 部分）后复发或原发难治性；或；
  • 除了皮质类固醇或放疗（B 部分）之外，之前没有接受过抗淋巴瘤治疗。
• 具有活动性组织学转化的患者被排除在外。 只要在进入研究时病理学、影像学或临床状态没有转化证据，就可以包括先前转化的复发/难治性患者

• B 部分的患者，既往未接受过抗淋巴瘤治疗，必须需要根据以下任何标准定义的治疗：

  • 症状性淋巴结肿大
  • 疾病受累导致的器官功能损害，包括骨髓受累导致的血细胞减少（WBC <1.5x109/L；中性粒细胞绝对计数 [ANC] <1.0x109/L，Hgb <10g/dL；血小板 <100x109/L）
  • 全身症状

  • 病灶最大直径 > 7cm

    --> 3 个受累节点

  • 局部压迫症状的风险
  • 脾肿大（CT 成像显示颅尾直径 > 16 厘米）
  • 有临床意义的胸腔或腹腔积液
  • 白血病期（>5x109/L 循环恶性细胞）
  • 快速全身性疾病进展
  • 肾脏浸润
  • 骨病变
• 患者之前可能接受过自体干细胞移植，并且可能接受过自体嵌合抗原受体 T 细胞（CAR T 细胞）治疗。
• 研究者认为不需要紧急细胞减灭治疗
• 先前未在至少 1.5 cm 的 CT 扫描中受过照射的可测量疾病，或者如果患者先前对标记病灶进行过辐射，则必须有自辐射后进展的证据。 成像必须在研究登记前不超过 6 周完成。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-2（见附录 A）

• 足够的血液学和器官功能：

  • 绝对中性粒细胞计数 > 1.0x109/L 除非由于淋巴瘤累及骨髓，在这种情况下 ANC 必须 >0.5x109/L
  • 血小板 > 75 x109/L，除非由于淋巴瘤累及骨髓，在这种情况下血小板必须 >50 x109/L
  • 肌酐 < 1.5 x ULN（正常上限）或估计 GFR > 40ml/min
  • 总胆红素 < 1.5 X ULN，除非吉尔伯特综合征，在这种情况下，直接胆红素必须 < 3 x ULN
• AST/ALT < 2.5 X ULN，除非有淋巴瘤肝脏受累的记录，在这种情况下 AST/ALT 必须 <5 x ULN
• 年龄 >18 岁
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。
• 愿意通过核心针或切除手术活检提供治疗前（或最近的无干预治疗档案）和治疗中肿瘤样本

排除标准：

• 目前正在接受抗癌治疗或在研究药物开始后 28 天内（包括化学疗法、放射疗法、基于抗体的疗法等）或放射免疫疗法 56 天内接受过抗癌疗法的患者。 允许使用用于缓解症状的类固醇，但必须在方案治疗开始时停药或每天服用稳定剂量 < 10 毫克的泼尼松（或等效药物）。
• 患者可能未接受任何其他研究药物，或在开始治疗后 4 周（或 3 个半衰期，以较长者为准）内接受了研究药物。
• 对单克隆抗体治疗有严重过敏或过敏反应的病史，除非咨询过敏专家认为他们有资格进行脱敏再治疗。
• 先前接受过任何药物治疗的患者，其作用机制与给定队列中正在测试的任何药物具有相似的作用机制，将被排除在该队列之外，但将被允许加入其他开放队列。
• 既往接受过同种异体干细胞移植的患者
• 有自身免疫性疾病史或活动性自身免疫性疾病（控制性哮喘、桥本甲状腺炎、特应性皮炎和/或白斑病除外）或需要全身性皮质类固醇治疗的患者，剂量为每天 10 毫克泼尼松当量。 有自身免疫性疾病病史且从未需要皮质类固醇激素且无疾病活动证据且认为再激活风险不严重的患者可在与总体研究主席讨论后入组。 有炎症性肠病（溃疡性结肠炎和克罗恩病）病史的患者除外。 这些患者被排除在外，无论他们的疾病是活跃的还是非活跃的。
• 患有活动性肺炎或结肠炎的患者，或患有慢性肝病和/或肝硬化的患者
• 研究药物开始后 4 周内进行过大手术或重大外伤的患者、未从任何大手术的副作用（定义为需要全身麻醉）中恢复的患者或可能需要在研究期间进行大手术的患者学习的过程。
• 已知有软脑膜或脑转移的患者。 不需要影像学或脊髓液分析来排除中枢神经系统受累，除非治疗研究者有临床怀疑。
• 已知感染 HIV 或感染乙型或丙型肝炎的患者。 HIV 检测是可选的。 乙型和丙型肝炎检测是强制性的。 乙型肝炎核心抗体阳性但表面抗原阴性和病毒载量阴性的患者，如果可以使用预防药物（如恩替卡韦）进行治疗，则可以入组；也可以入组经过成功治疗且病毒载量为阴性的丙型肝炎血清阳性患者。
• 全身性真菌、细菌、病毒或其他感染未得到控制的患者（定义为表现出与感染相关的持续体征/症状，并且尽管接受了适当的抗生素或其他治疗，但仍无改善）。
• 另一种恶性肿瘤的既往病史（非黑色素瘤皮肤癌或原位宫颈癌或乳腺癌除外），除非至少三年无病。 如果 PSA 小于 1，则允许患有前列腺癌的患者。
• 患者不应在进入研究后一周内或研究期间接受过减毒活疫苗的免疫接种。
• 怀孕或哺乳的女性患者，或未使用有效节育方法的有生育能力的成年人。 具有生育潜力的女性 (WOCBP) 或具有生殖潜力的男性研究参与者必须同意在研究治疗期间和完成研究治疗后的 3 个月内使用双重屏障避孕方法。 WOCBP 被定义为未进行子宫切除术或至少连续 12 个月未绝经（无月经）的性成熟女性。 WOCBP 必须在治疗前 14 天内进行尿液或血清妊娠试验阴性。
• 不遵守医疗方案的历史。

• 患有任何严重和/或不受控制的医疗状况或可能影响他们参与研究的其他状况的患者，例如：

  • 纽约心脏协会 III 级或 IV 级心脏病，包括预先存在的具有临床意义的心律失常、充血性心力衰竭或心肌病
  • 既往有蒽环类药物治疗史且有心力衰竭风险（纽约心脏协会 II 级或以上）的患者被排除在队列 A2、A3 和 B2（包括 PF04518600 的队列）之外
  • 不稳定型心绞痛、有症状的充血性心力衰竭、研究药物开始后 6 个月内的心肌梗塞、严重的不受控制的心律失常或任何其他有临床意义的心脏病
• 目前或在过去 6 个月内有以下任何一项的患者将从队列 A2、A3 和 B2（包括 PF04518600 治疗的任何队列）心肌梗死、先天性长 QT 综合征、扭转型室性心动过速、左前偏阻滞中排除（双分支阻滞）、不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、脑血管意外、短暂性脑缺血发作或有症状的肺栓塞或其他有临床意义的血栓栓塞性疾病*。 NCI CTCAE 等级 > 2 的持续性心律失常、任何等级的心房颤动或筛选时 QTcF 间期 > 470 毫秒（右束支传导阻滞除外，这些情况必须与主要研究者讨论）。 *案例必须与主要研究者详细讨论以判断是否合格。 抗凝（仅肝素，如有指征则不允许使用维生素 K 拮抗剂或因子 Xa 抑制剂。
• 会限制对研究要求的依从性的其他不受控制的并发疾病