RITUXIMAB + IMMUNOTHÉRAPIE DANS LE LYMPHOME FOLLICULAIRE

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un lymphome folliculaire déterminé histologiquement, grade 1-3A, avec examen pathologique dans les établissements participants, qui a soit :

  • Récidivant ou primaire réfractaire après au moins une ligne de traitement comprenant un traitement par anticorps monoclonaux anti-CD-20 (partie A) ou ;
  • N'a pas eu de traitement anti-lymphome antérieur autre que les corticostéroïdes ou la radiothérapie (partie B).
• Les patients présentant une transformation histologique active sont exclus. Les patients en rechute/réfractaires avec transformation antérieure peuvent être inclus tant qu'il n'y a aucune preuve de transformation au moment de l'entrée dans l'étude par pathologie, imagerie ou état clinique

• Les patients de la partie B, sans traitement anti-lymphome antérieur, doivent avoir besoin d'un traitement tel que défini par l'un des critères suivants :

  • Adénopathie symptomatique
  • Altération de la fonction organique due à l'atteinte de la maladie, y compris les cytopénies dues à l'atteinte médullaire (GB < 1,5 x 109/L ; nombre absolu de neutrophiles [ANC] < 1,0 x 109/L, Hb < 10 g/dL ; plaquettes < 100 x 109/L)
  • Symptômes constitutionnels

  • Diamètre maximal de la maladie > 7 cm

    -->3 sites nodaux d'implication

  • Risque de symptômes compressifs locaux
  • Splénomégalie (diamètre craniocaudal > 16cm en imagerie CT)
  • Épanchement pleural ou péritonéal cliniquement significatif
  • Phase leucémique (>5x109/L cellules malignes circulantes)
  • Progression rapide et généralisée de la maladie
  • Infiltration rénale
  • Lésions osseuses
• Les patients peuvent avoir eu une greffe de cellules souches autologues antérieures et peuvent avoir été traités avec des lymphocytes T récepteurs d'antigène chimériques autologues (cellules T CAR).
• Pas besoin d'un traitement cytoréducteur urgent de l'avis de l'investigateur
• Maladie mesurable qui n'a pas été précédemment irradiée sur des tomodensitogrammes d'au moins 1,5 cm, OU si le patient a déjà subi une radiothérapie sur la ou les lésions marqueurs, il doit y avoir des preuves de progression depuis la radiothérapie. L'imagerie doit être terminée au plus tard 6 semaines avant l'inscription à l'étude.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (voir l'annexe A)

• Fonction hématologique et organique adéquate :

  • Nombre absolu de neutrophiles > 1,0 x 109/L, sauf en cas d'atteinte médullaire par un lymphome, auquel cas l'ANC doit être > 0,5 x 109/L
  • Plaquettes > 75 x 109/L, sauf en cas d'atteinte médullaire par un lymphome, auquel cas les plaquettes doivent être > 50 x 109/L
  • Créatinine < 1,5 x LSN (limite supérieure de la normale) ou DFG estimé > 40 ml/min
  • Bilirubine totale < 1,5 X LSN, sauf syndrome de Gilbert, auquel cas la bilirubine directe doit être < 3 x LSN
• AST/ALT < 2,5 X LSN, sauf atteinte hépatique documentée par un lymphome, auquel cas AST/ALT doit être < 5 x LSN
• Âge >18 ans
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Volonté de fournir un prétraitement (ou un archivage récent sans thérapie intermédiaire) et des échantillons de tumeurs en cours de traitement par aiguille centrale ou biopsie chirurgicale excisionnelle

Critère d'exclusion:

• Patients recevant actuellement des thérapies anticancéreuses ou ayant reçu des thérapies anticancéreuses dans les 28 jours suivant le début du médicament à l'étude (y compris la chimiothérapie, la radiothérapie, la thérapie à base d'anticorps, etc.), ou 56 jours pour la radioimmunothérapie. Les stéroïdes pour la palliation des symptômes sont autorisés, mais doivent être interrompus ou à des doses stables de < 10 mg par jour de prednisone (ou l'équivalent) au moment de l'initiation du protocole thérapeutique.
• Les patients peuvent ne recevoir aucun autre agent expérimental ou avoir reçu des agents expérimentaux dans les 4 semaines (ou 3 demi-vies, selon la plus longue des deux) suivant le début du traitement.
• Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques sévères au traitement par anticorps monoclonaux, sauf en consultation avec un spécialiste des allergies, ils sont jugés éligibles pour un retraitement avec désensibilisation.
• Les patients qui ont déjà reçu un traitement avec un médicament qui agit selon un mécanisme d'action similaire à tout médicament testé dans une cohorte donnée seront exclus de cette cohorte mais seront autorisés à s'inscrire dans d'autres cohortes ouvertes.
• Patients ayant déjà subi une allogreffe de cellules souches
• Patients ayant des antécédents ou une maladie auto-immune active (à l'exception de l'asthme contrôlé, de la thyroïdite de Hashimoto, de la dermatite atopique et/ou du vitiligo), ou nécessitant des corticostéroïdes systémiques à une dose de 10 mg d'équivalent prednisone par jour. Les patients ayant des antécédents de maladie auto-immune qui n'ont jamais eu besoin de corticostéroïdes et sans signe d'activité de la maladie, et chez qui le risque de réactivation n'est pas jugé grave, peuvent être recrutés après discussion avec le directeur général de l'étude. Les exceptions à cette règle sont les patients ayant des antécédents de maladie intestinale inflammatoire (colite ulcéreuse et maladie de Crohn). Ces patients sont exclus, que leur maladie soit active ou inactive.
• Patients atteints d'une pneumonie ou d'une colite active, ou patients atteints d'une maladie hépatique chronique et/ou d'une cirrhose
• Les patients qui ont subi une intervention chirurgicale majeure ou une blessure traumatique importante dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude, les patients qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une intervention chirurgicale majeure (définie comme nécessitant une anesthésie générale) ou les patients qui peuvent nécessiter une intervention chirurgicale majeure pendant le déroulement de l'étude.
• Patients présentant des métastases leptoméningées ou cérébrales connues. L'imagerie ou l'analyse du liquide céphalo-rachidien pour exclure l'implication du SNC n'est pas nécessaire, sauf en cas de suspicion clinique par l'investigateur traitant.
• Patients infectés par le VIH ou infectés par l'hépatite B ou C. Le dépistage du VIH est facultatif. Le dépistage des hépatites B et C est obligatoire. Les patients présentant une positivité de l'hépatite B core Ab mais un antigène de surface négatif et une charge virale négative peuvent être recrutés s'ils peuvent être traités avec un agent prophylactique (p. ex., l'entécavir) ; les patients séropositifs pour l'hépatite C qui ont suivi avec succès un traitement avec une charge virale négative peuvent également être inclus.
• Patients atteints d'une infection systémique fongique, bactérienne, virale ou autre non contrôlée (définie comme présentant des signes/symptômes continus liés à l'infection et sans amélioration, malgré des antibiotiques appropriés ou un autre traitement).
• Antécédents d'une autre tumeur maligne (à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome ou du cancer du col de l'utérus ou du sein in situ) à moins que la maladie n'ait pas été indemne depuis au moins trois ans. Les patients atteints d'un cancer de la prostate sont autorisés si le PSA est inférieur à 1.
• Les patients ne doivent pas avoir été immunisés avec un vaccin vivant atténué dans la semaine suivant l'entrée à l'étude ou pendant la période d'étude.
• Les patientes enceintes ou qui allaitent, ou les adultes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode de contraception efficace. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) ou les participants masculins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception à double barrière au cours de la période de traitement de l'étude et pendant 3 mois après la fin du traitement de l'étude. Les WOCBP sont définies comme des femmes sexuellement matures qui n'ont pas subi d'hystérectomie ou qui ne sont pas ménopausées (pas de règles) depuis au moins 12 mois consécutifs. WOCBP doit avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 14 jours précédant l'administration du traitement.
• Antécédents de non-conformité aux régimes médicaux.

• Les patients qui ont des conditions médicales graves et/ou incontrôlées ou d'autres conditions qui pourraient affecter leur participation à l'étude telles que :

  • Maladie cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association, y compris arythmie cliniquement significative préexistante, insuffisance cardiaque congestive ou cardiomyopathie
  • Les patients ayant des antécédents de traitement antérieur par anthracycline et présentant un risque d'insuffisance cardiaque (New York Heart Association Classe II ou supérieure) sont exclus des cohortes A2, A3 et B2 (cohortes qui incluent PF04518600)
  • Angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le début du médicament à l'étude, arythmie cardiaque grave non contrôlée ou toute autre maladie cardiaque cliniquement significative
• Les patients présentant l'un des éléments suivants actuellement ou au cours des 6 mois précédents seront exclus des cohortes A2, A3 et B2 (toute cohorte incluant un traitement avec PF04518600) infarctus du myocarde, syndrome du QT long congénital, torsades de pointes, hémibloc antérieur gauche (bloc bifasciculaire), angor instable, pontage aortocoronarien/périphérique, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire ou embolie pulmonaire symptomatique ou autre épisode cliniquement significatif de maladie thromboembolique*. Dysrythmies cardiaques persistantes de grade NCI CTCAE > 2, fibrillation auriculaire de tout grade ou intervalle QTcF > 470 msec au dépistage (sauf en cas de bloc de branche droit, ces cas doivent être discutés avec l'investigateur principal). *Les cas doivent être discutés en détail avec le chercheur principal pour juger de l'admissibilité. Anticoagulation (héparine uniquement, aucun antagoniste de la vitamine K ou inhibiteur du facteur Xa ne sera autorisé si indiqué.
• Autre maladie intercurrente non contrôlée qui limiterait le respect des exigences de l'étude