RITUXIMAB + IMMUNOTERAPI I FOLLIKULÄR LYMFOM

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt bestämt follikulärt lymfom, grad 1-3A, med patologisk granskning vid de deltagande institutionerna, som har antingen:

  • Återfall eller primär refraktär efter minst en behandlingslinje inklusive anti-CD-20 monoklonal antikroppsbehandling (del A) eller;
  • Har inte haft någon tidigare anti-lymfombehandling förutom kortikosteroider eller strålbehandling (del B).
• Patienter med aktiv histologisk transformation exkluderas. Återfallande/refraktära patienter med tidigare transformation kan inkluderas så länge det inte finns några tecken på transformation vid tidpunkten för studiestart genom patologi, bildbehandling eller klinisk status

• Patienter i del B, utan föregående antilymfomterapi, måste vara i behov av behandling enligt något av följande kriterier:

  • Symtomatisk adenopati
  • Nedsatt organfunktion på grund av sjukdomsinblandning, inklusive cytopenier på grund av märgpåverkan (WBC <1,5x109/L; absolut antal neutrofiler [ANC] <1,0x109/L, Hgb <10g/dL; trombocyter <100x109/L)
  • Konstitutionella symtom

  • Sjukdomens maximala diameter > 7 cm

    --> 3 knutpunkter för engagemang

  • Risk för lokala trycksymtom
  • Splenomegali (kraniokaudal diameter > 16 cm på CT-bilder)
  • Kliniskt signifikant pleural eller peritoneal effusion
  • Leukemisk fas (>5x109/L cirkulerande maligna celler)
  • Snabb generaliserad sjukdomsprogression
  • Njurinfiltration
  • Benskador
• Patienter kan ha haft en tidigare autolog stamcellstransplantation och kan ha behandlats med autologa chimära antigenreceptor-T-celler (CAR T-celler).
• Inte i behov av akut cytoreduktiv terapi enligt utredarens uppfattning
• Mätbar sjukdom som inte tidigare har bestrålats på datortomografi på minst 1,5 cm, ELLER om patienten har haft tidigare strålning mot markörskadan/-erna måste det finnas tecken på progression sedan strålningen. Avbildningen måste genomföras senast 6 veckor före studieregistrering.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-2 (se bilaga A)

• Adekvat hematologisk och organfunktion:

  • Absolut neutrofilantal > 1,0x109/L såvida det inte beror på märgpåverkan av lymfom, i vilket fall ANC måste vara >0,5x109/L
  • Trombocyter > 75 x109/L, såvida det inte beror på märgpåverkan av lymfom, i vilket fall trombocyter måste vara >50 x109/L
  • Kreatinin < 1,5 x ULN (övre normalgräns) eller uppskattad GFR > 40 ml/min
  • Totalt bilirubin < 1,5 X ULN, såvida inte Gilberts syndrom, i vilket fall direkt bilirubin måste vara < 3 x ULN
• ASAT/ALT < 2,5 X ULN, om inte dokumenterad leverpåverkan av lymfom, i vilket fall ASAT/ALT måste vara <5 x ULN
• Ålder >18 år
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Villighet att tillhandahålla förbehandling (eller nyligen arkiverad utan mellanliggande terapi) och tumörprover under behandling med kärnnål eller excisional kirurgisk biopsi

Exklusions kriterier:

• Patienter som för närvarande får anticancerterapier eller som har fått anticancerterapier inom 28 dagar efter starten av studieläkemedlet (inklusive kemoterapi, strålbehandling, antikroppsbaserad terapi, etc.), eller 56 dagar för radioimmunterapi. Steroider för symtomlindring är tillåtna, men måste antingen avbrytas eller på stabila doser på < 10 mg dagligen av prednison (eller motsvarande) vid tidpunkten för initiering av protokollbehandling.
• Patienter kanske inte får några andra prövningsmedel, eller har fått prövningsmedel inom 4 veckor (eller 3 halveringstider, beroende på vilken som är längre) efter påbörjad behandling.
• Historik av allvarliga allergiska eller anafylaktiska reaktioner på monoklonal antikroppsbehandling såvida de inte i samråd med en allergispecialist bedöms vara berättigade till återbehandling med desensibilisering.
• Patienter som tidigare har fått behandling med något läkemedel som verkar med en liknande verkningsmekanism som alla läkemedel som testas i en given kohort kommer att uteslutas från den kohorten men kommer att tillåtas att registrera sig i andra öppna kohorter.
• Patienter som tidigare har genomgått allogen stamcellstransplantation
• Patienter med en historia av eller aktiv autoimmun sjukdom (förutom kontrollerad astma, Hashimoto tyreoidit, atopisk dermatit och/eller vitiligo), eller som behöver systemiska kortikosteroider i en dos av 10 mg prednison ekvivalent dagligen. Patienter med autoimmun sjukdom i anamnesen som aldrig behövt kortikosteroider och utan tecken på sjukdomsaktivitet, och där risken för reaktivering inte anses vara allvarlig, kan skrivas in efter diskussion med den övergripande studieordföranden. Undantag från detta är patienter med en historia av inflammatorisk tarmsjukdom (ulcerös kolit och Crohns sjukdom). Dessa patienter exkluderas oavsett om deras sjukdom är aktiv eller inaktiv.
• Patienter med aktiv pneumonit eller kolit, eller patienter med kronisk leversjukdom och/eller cirros
• Patienter som har genomgått en större operation eller betydande traumatisk skada inom 4 veckor efter start av studieläkemedlet, patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar av någon större operation (definierad som att de kräver generell anestesi) eller patienter som kan behöva en större operation under studieförloppet.
• Patienter med kända leptomeningeala eller hjärnmetastaser. Imaging eller spinalvätskeanalys för att utesluta CNS-inblandning krävs inte, såvida det inte finns klinisk misstanke av den behandlande utredaren.
• Patienter med känd HIV-infektion eller hepatit B- eller C-infektion. Testning för HIV är valfritt. Test för hepatit B och C är obligatoriskt. Patienter med hepatit B-kärnab-positivitet men negativt ytantigen och negativ virusmängd kan inkluderas om de kan behandlas med ett profylaktiskt medel (t.ex. entecavir); patienter med hepatit C seropositivitet som har genomgått framgångsrik behandling med negativ virusmängd kan också inkluderas.
• Patienter med en systemisk svamp-, bakterie-, virus- eller annan infektion som inte kontrolleras (definieras som att de uppvisar pågående tecken/symtom relaterade till infektionen och utan förbättring, trots lämplig antibiotika eller annan behandling).
• Tidigare anamnes på annan malignitet (förutom icke-melanom hudcancer eller in situ livmoderhalscancer eller bröstcancer) såvida inte sjukdomen är fri i minst tre år. Patienter med prostatacancer är tillåtna om PSA är mindre än 1.
• Patienter bör inte ha fått immunisering med försvagat levande vaccin inom en vecka efter det att studien påbörjades eller under studieperioden.
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar, eller vuxna med reproduktionspotential som inte använder effektiva preventivmedel. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) eller manliga studiedeltagare med reproduktionspotential måste gå med på att använda preventivmetod med dubbla barriärer som preventivmedel under studiens behandlingsperiod och i 3 månader efter avslutad studiebehandling. WOCBP definieras som sexuellt mogna kvinnor som inte har genomgått en hysterektomi eller som inte är postmenopausala (ingen mens) under minst 12 månader i följd. WOCBP måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 14 dagar före administrering av behandlingen.
• Historik av bristande efterlevnad av medicinska regimer.

• Patienter som har några allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd eller andra tillstånd som kan påverka deras deltagande i studien såsom:

  • New York Heart Association klass III eller IV hjärtsjukdom, inklusive redan existerande kliniskt signifikant arytmi, kongestiv hjärtsvikt eller kardiomyopati
  • Patienter med en historia av tidigare antracyklinbehandling och som löper risk för hjärtsvikt (New York Heart Association klass II eller högre) exkluderas från kohorter A2, A3 och B2 (kohorter som inkluderar PF04518600)
  • Instabil angina pectoris, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, hjärtinfarkt inom 6 månader efter start av studieläkemedlet, allvarlig okontrollerad hjärtarytmi eller någon annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom
• Patienter med något av följande för närvarande på eller under de senaste 6 månaderna kommer att exkluderas från kohorter A2, A3 och B2 (alla kohorter som inkluderar behandling med PF04518600) hjärtinfarkt, kongenitalt långt QT-syndrom, torsades de points, vänster främre hemiblock (bifascikulär blockering), instabil angina, kranskärls-/perifer artär bypassgraft, cerebrovaskulär olycka, övergående ischemisk attack eller symptomatisk lungemboli eller annan kliniskt signifikant episod av trombo-embolisk sjukdom*. Pågående hjärtrytmrubbningar av NCI CTCAE grad > 2, förmaksflimmer av vilken grad som helst, eller QTcF-intervall >470 msek vid screening (förutom vid höger grenblock, dessa fall måste diskuteras med huvudutredaren). *Färden måste diskuteras i detalj med huvudutredaren för att bedöma behörigheten. Antikoagulation (endast heparin, inga vitamin K-antagonister eller faktor Xa-hämmare kommer att tillåtas om indicerat.
• Annan okontrollerad interkurrent sjukdom som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav